198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198907 B 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter-származékok és e vegyületek fiziológiásán megfelelő sóinak, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Alk jelentése metilén- vagy etiléncsoport Rs és R4 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Re jelentése 1-9 szénatomos alkilvagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, R7 jelentése hidx-ogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a) az Alk szubsztituens helyében metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter-származékok előállítására - a képletben R1-R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos - (II) általános képletű fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-Bzármazékot - a képletben X jelentése leszakadó csoport, R3-R7 jelentése a fenti- R1R2NH általános képletű aminszármazékkal- a képletben Rí és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos - reagáltatunk, vagy b) az Rí és/vagy R2 szubsztituens helyében hidrogéntől eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű transz vegyületek előállítására - Alk és R3 - R7 jelentése a fentiekben megadott - (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí -Rs és Alk jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése brómvagy jódatom, CH2=CR7C02R6 általános képletű akril-észter-származékkal - a képletben R6 és R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos - palládiumsó és szerves bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy c) Alk szubsztituens helyében etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Rí - Rí jelentése a fentiekben megadottal azonos - (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rs - R7 jelentése a fentiekben megadott- R1R2NH általános képletű aminnal vagy ennek sójával - a képletben Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott - és formaldehiddel reagáltatunk, vagy d) FU helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ri - Rs, R7 és Alk jelentése a fentiekben megadott - észterezünk, vagy e) (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rí - Rs és Alk jelentése a fentiekben megadott - PI13P = CR7C02Re általános képletű trifenil-foszforánnal - a képletben Ph jelentése fenilcsoport, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos - reagáltatunk, vagy f) (X) általános képletű vegyületet - a képletben Rx, Rs, Ü6 és R7 jelentése a fentiekben megadott - (XVII) általános képletű diamino-észterrel - a képletben Ri, R2 ép R3 jelentése a fentiekben megadott, n értéke 1 vagy 2 - reagáltatunk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek S és/vagy R enantiomerjeinek előállításéra a kapott (I) általános képletű vegyületek cisz vagy transz izomerjét optikailag aktív savval rezolváljuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Rx - R7 és Alk jelentése a fentiekben megadott - fiziológiásán megfelelő sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a szív- és simaizomzatban a transzmembrális kalcium áramlását kedvezően befolyásolják. A szív- és simaizom összehúzódási rendszerében az intracelluléris kalciumionok jelentős szerepet játszanak. Ismeretes, hogy a szív- és érrendszeri rendellenességek kezelésénél kedvező hatást fejtenek ki azok a vegyületek, amelyek megakadályozzák vagy csökkentik a transzmembrális kalciumionoknak a sejtekbe való beáramlását, és így a szív- és simaizomzat összehúzódási rendszerében lévő sejtekben csökkentik a kalciumion koncentrációját. A 4 492 703 és 3 923 818, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások számos 4-fenil-l,4-dihidropiridin-szérmazékot ismertetnek, amelyek intracelluléris kalciumion szabályozó hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek szerkezete eltérő, és hatásuk kedvezőbb. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű vegyületek kedvezően csökkentik az intracelluléris kalciumionok koncentrációját, akadályozva a transzmembrális kalciumionoknak a sejtbe való beáramlását; így e vegyületek eredményesen alkalmazhatók kardiovaskuláris rendellenességek, például a magas vérnyomás, angina pectoris, mykardialis ischemia, szélhűdés, agyér- és perifériás rendellenességek kezelésére. ' Ezenkívül e vegyületek eredményesen használhatók a légutak reverzibilis eltömődésének, például asztma és krónikus bronchitis kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek különféle izomer és/vagy enantiomer alakban fordulhatnak elő; az izomerek, enantiomerek és ezek elegyeinek előállítása szintén a találmány tárgyéhoz tartozik. Az alkil megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 fiO 65 3
