198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 198907 B 4 Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek. Különösen kedvezőek a fiziológiásán megfelelő szervetlen és szerves savakkal képzett sók; e sók közül említjük meg a sósavval, hidrogén-bromiddal képzett sókat, a szulfátokat, tozilátokat, metánszulfonátokat, acetátokat, maleátokat, fumarótokat, szukcinátokat, foszfátokat, citrátokat, tartarátokat, dibenzoil-tartarátokat, továbbá a hangyasavval, benzoesavval képzett sókat. Legelőnyösebbek a sósavval és hidrogén-bromiddal képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületekben a -CH=CR7C02R« képletű csoport cisz vagy transz konfigurációban fordulhat elő. Kedvezőek azok a vegyületek, amelyekben az R7 szubsztituens és a hidrogénatom a fenti csoportban transz helyzetben van egymáshoz képest; ezen izomereket a továbbiakban transz-izomereknek nevezzük. Az (I) általános képletű vegyületek dihidropiridin gyűrűjében a 4-helyzetben lévő szénatom aszimmetrikus; igy az (I) általános képletű vegyületek mindkét enantiomert és ezek elegyeit is magukban foglalják. A két enantiomert (la) és (lb) általános képlettel ábrázoljuk: az (lb) általános képletű S-enantiomer a kedvezőbb hatású. Az (la) általános képlettel az R-enentiomert ábrázoljuk. A találmány szerinti vegyületek közül kedvező hatásúak azok, amelyek (I) általános képletében az RiReN általános képletű csoport jelentése amino-, metil-amino-, etil-amino-, izopropil-amino- vagy dimetil-amino-csoport, Alk jelentése etilén- vagy célszerűen metilén-csoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, célszerűen etilcsoport, Rs jelentése metilcsoport, Rí jelentése ciklohexil- vagy 2-9 szénatomos alkilcsoport, így például etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, pentil- vagy oktilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeknek egy további kedvező csoportját képezik azok, amelyek képletében az R1R2N csoport jelentése metil-amino-, izopropil-amino- vagy dimetil-amino-cBoport, Alk jelentése metiléncsoport, Rs és Rí jelentése egyaránt etilcsoport, Rs jelentése metil- és Rí jelentése izopropil-, vagy célszerűen terc-butilcsoport, amikor R7 jelentése hidrogénatom vagy R6 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, célszerűen etil-, izopropil-, propil-, terc-butilvagy pentilcsoport és R7 jelentése egyidejűleg metil- vagy etilcsoport. Különösen kedvező hatásúak az alábbi vegyületek: 2-dimetil-amino-metil-6-metil-4--[2-/3-(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil/-fenil]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter; valamint e vegyület transz(E)-izomerje, S-enantiomerje, továbbá fiziológiásán megfelelő sói, célszerűen hidrogén-bromidja vagy sósavas sója. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják vagy csökkentik a kalciumionoknak a vaszkuláris simaizmok tónusára kifejtett hatását; ezt a hatást nyúl fül-artérián vizsgáltuk [Towart R. és társai: Br. J. Pharmacol 75 1508 (1982)]. A találmány szerinti vegyületek magas vérnyomás elleni hatását spontán hipertenzlv patkányokon vizsgáltuk, a vizsgálati készítményeket intravénásán és/vagy orálisan adva az állatoknak. A kísérleti eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó készítmények kedvező, tartós hatással rendelkeznek. A találmány szerinti készítményeket eredményesen alkalmazhatjuk magas vérnyomás kezelésére, valamint a légutak reverzibilis eltömődésének, így asztma és krónikus bronchitis kezelésére. Ezen túlmenően eredményesen alkalmazhatók kardiovaszkuláris rendellenességek, így angina pectoris, myocardialis ischemia, szélhűdés, agyér és perifériás rendellenességek kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat ismert módon, a szokásos segéd és hordozóanyagok segítségével gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek addíciós sóit orális, szublingualis, transzdermális, parenterális vagy rektális beadásra vagy inhalálásra alkalmas formában készítjük el. Orális alkalmazásra készíthetünk tablettákat, cukorral bevont drazsékat, kapszulákat, porokat, granulátumot, szirupos oldatokat, szuszpenziót; e készítményeket ismert segédanyagok felhasználásával állítjuk elő. A sublingualis alkalmazására ismert módon készíthetünk tablettákat vagy pasztillákat. Parenterális használatra injekciót vagy infúziót állíthatunk elő. Készíthetünk ezen kívül szuszpenziót, oldatot, emulziót - olajos vagy vivóanyagokkal - a készítmények előállításához használhatunk szuszpendálószert, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Áz injekciót egy dózisos vagy konzerválÓ6zer alkalmazásával több dózisos formában állíthatjuk elő. A parenterális készítmények esetében a hatóanyagot adhatjuk megfelelő oldószert mellékelve por formájában is. A bőrön külsőleges alkalmazásra szánt készítményt kenőcs vagy krém formájában állíthatjuk elő; a reaktális alkalmazásra kúpokat készítünk. Az inhaláció céljára szánt készítményeket finom eloszlású aeroszol vagy por-diszperzió formájában állítjuk elő. Humán gyógyászatban a napi dózis értéke 0,03 - 100 mg között van; ez a dózis egy adagban vagy elosztva adható. A dózis nagysága függ a kezelt személy korától és állapotétól, továbbá az adagolás módjától. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
