198906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin származékok ciklodextrin zárványvegyületei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198906 B 2 A jelen találmány tárgya eljárás új karbaciklin-analóg-ciklodextrin-zárványvegyületek (ciklodextrin-klatrátok), valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A tárgyhoz tartozó technika állását a következőkben ismertetjük. A 2,128.674 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás prosztaglandinok klatrát-vegyületeit ismerteti. A .prosztaglandin' fogalomnak a leírás 1. oszlopában foglalt meghatározása szerint a szabadalom oltalmi köre - bejelentésünk tárgyától eltérően - PGI2 származékokra nem terjed ki. A 119,948 sz európai szabadalmi leírás olyan karbaciklineket mutat be, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók a találmány szerinti klatrátok előállításához. Az említett szabadalmi leírásban klatrátoki’ól nem történik említés. A JP 81 15 00 39 sz. japán szabadalmi leírásban tárgyalt karbaciklin-0-ciklodextrin klatrátok a találmány szerinti vegyületektől abban különböznek, hogy hármaskötést az alsó láncban nem tartalmaznak-A JA 56 15 00 39 számú japán nyilvánosságrahozatali irat általánosságban karbaciklin-származékok ciklodextrin-zárványvegyületeit ismerteti. A karbaciklin-analógok farmakológiailag és gyógyászatilag értékes hatóanyagok, amelyek előállítását és alkalmazását például a 2,845.770, 3,306.123. és a 3,226.550 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratok ismertetik. E vegyületeknek a megfelelő, természetes eredetű prosztaciklinnel szemben - hasonló hatásspektrum mellett - lényegesen specifikusabb és elsősorban sokkal hosszabb hatásuk van. Az említett nyilvánosságrahozatali iratokban ismertetett karbaciklin-analógok gyakran nem kristályosak, és ez a körülmény korlátozza gyógyászati felhasználhatóságukat. Ezenkívül vízoldhatóságuk is korlátozott, és lassan oldhatók fel. Azt találtuk, hogy e karbacikliri-analógoknak ciklodextrinekkel képzett zárványvegyületei nem rendelkeznek ezekkel a hátrányokkal, vagyis vizoldhatóságuk jobb, oldódásuk gyorsabb, és a zárványvegyületek kristályosak. Ezenkívül hővel, fénnyel és oxigénnel szemben megnyilvánuló stabilitásuk is nagyobb, és ez a gyógyszerkészítmények előállítását (oldatok vagy tabletták előállítását) megkönnyíti. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új karbaciklin-analógok-/5-ciklodextrin-zárványvegyületei előállítására, ahol az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, A jelentése transz-CH=CH- képletű csoport, vagy -CSC- képletű csoport, 15 W jelentése -CH2(0H)- csoport, I> jelentése -CH - (CH2)n’ csoport, ahol I CI13 n’ értéke 0-3, F jelentése -C=C- képletű csoport, F-2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Es jelentése hidroxilcsoport, r jelentése 1, 2, 3, 4, vagy 5, és X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom. A jelen találmány szerinti, különösen előnyös vegyületek azon (I) általános képletű vegyületek S-ciklodextrin-zórvónyvegyületei, ahol A jelentése acetiléncsoport, valamint az Iioproszt ű-ciklodextrin-zárványvegyülete, amelyet a JA 56 15 00 39 számú japán nyilvánossógrahozatali irat név szerint nem említ. Az Iioproszt olyan (I) általános képletű vigyület, ahol Rí jelentése hidrogénatom, A jelentése transz -CH=CH- csoport, W és D jelentése a fent megadott, D jelentésében n' értéke 1, E és Rj jelentése a fent megadott, R:: jelentése metilesoport, X jelentése metiléncsoport és n értéke 1. Az új ő-klatrátok lényeges jellemzője, hogy ezek - szemben pl. az intravénásán alkalmazott Iloproszt-tal - orálisan bevihetők, ezenkívül hatástartainuk a PGIz-énél lényegesen hosszabb. Rí helyén alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénlácú, telített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok jöhetnek számításba. Példaképpen megemlítjük a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil- és tercier-butil-csoportot. A D helyén szereplő alkiléncsoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített alkiléncsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-CBoporttal ' helyettesített lehet. Példaképpen megemlítjük a metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén- és 1-metil-trimetilén-csoportot. A jelen találmány szerinti zárványvegyületek előállítása céljából egy (I) általános képletű vegyületet feloldunk valamely, gyógyászatilag elfogadható oldószerben, például egy alkoholban, és előnyösen etanolban, vagy ketonban, például acetonban vagy egy éterszerű oldószerben, például dietil-éterben, és az oldatot 25-60 °C hőmérsékleten 0-ciklodextrin vizes oldatával összekeverjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a savakat sóik vizes oldatai, például a nátrium- vagy kálium-sók vizes oldata formájában elegyítjük a ciklodextrinnel, és feloldás utón egyenértéknyi mennyiségű savat, például sósavat vagy kénsavat adunk az elegyhez. Ennek során vagy a lehűtés során a megfelelő zárványvegyületek kikristályosodnak. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy (I) általános képletű, olajos vagy kristályos kar-16 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65 3
