198904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-2-(4-klór-benzamido)-etil)-fenoxi)-2-metil-propionsav előállítására
1 HU 198904 n 2 A találmány tárgya eljárás 2—/4—12-(4—klói— -benzamido)-etil]-fenoxi/-2-nietil-propiohsav előálliLására. Ez a vegyület uz (I) általános Képlettel jellemezhető, illetve a bezafibrate triviális riév alatt ismert. Az (I) képletéi vegyület egyébként jól ismert hipolipémiás ágens, amelyet a modern gyógyászatban a vérben a koleszterin és a lipidek koncentrációjának a csökkentésére használnak. Régóta fennáll az igény a 2-/4-[2-(4- -klór-benzamido)-etil]-fenoxi/-2-metil-propionsav új, gazdaságos módon történő előállítására olyan köztitermékből, mégpedig a 4- -klór-benzoesav egy olyan reakcióképes származékából, amely stabilabb és jobban alkalmas szállításra és tárolásra, mint a jelenleg hasznosított 4-klór-benzoil-klorid, amely hosszabb tárolás során lassan elbomlik 4- -klór-benzoesavra. További követelmény egy ilyen új reakcióképes származékkal szemben az lenne, hogy kevésbé agresszív, mint a 4- -klór-benzoil-klorid. Az (I) képletű vegyület előállítását a 2 149 070 Bzámú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetik. E leírás szerint 4-klór-benzoil-kloridot 4-(2-amino-etill-fenollal reagáltat.ják, majd a kapott 4-[2-14-klór-benzoil)-amino-etil]-fenolt 2- -bróm-2-meti)-propionsav-et.il-észterrel kondenzálják és a kapott észtert hidrolizálják. Az (I) képletű vegyület előállítására eljárást ismertetnek továbbá a 365 167 számú osztrák és a 2 021 751 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. E leírások szerint 4—[2—(4— -klór-benzoil)-amino-etil]-fenol, aceton és kloroform elegyét bázikus közegben ún. haloform-reakciónak vetik alá. Felismertük, hogy az (I) képletű vegyület úgy állítható elő új és gazdaságos módon, hogy a (II) képletű reakcióképes 4-klór-benzoesav-tio-észtert - a képletben R jelentése 2-benzotiazol-il-tio-csoport - a (III) képletű 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav (V) képletű szililezett formájával reagáltatjuk. Ezt a kondenzációs reakciót közömbös oldószerben, előnyösen metilén-kloridban, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 °C-on hajtjuk végre. A (III) képletű 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav kereskedelmi forgalomban kapható vagy a P 1086/87 számú jugoszláv szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állítható elő. Szililezéshez trimetil-klór-szilánt vagy előnyösen N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA), azaz hexametil-diszilazánt használhatunk. A (II) képletű vegyület új vegyület. A (II) képletű vegyület úgy állítható elő, hogy a (IV) képletű 4-klór-benzoil-kloridot 2-merkapto-benzoliazollal reagáltatjuk. Az utóbbi vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók. A (II) képletű Lioészter előállítását közömbös szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban, egy bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen a metilén-klorid forráspontján hajtjuk végre. A (II) képletű új tioészter szilárd, stabil, nem agresszív vegyület, amely kiválóan alkalmas szállításra és tárolásra. 4-klór-benzoil-kloridból annak előállításának pillanatéban előállítható, majd ezt követően az új (II) képletű vegyület minden fajta nehézség nélkül tárolható mindaddig, míg felhasználásra kerül az (I) képletű vegyület előállításához. Ez az új vegyület rendkívül előnyős, ha összehasonlítjuk a nem stabil és agresszív 4- —klói— benzoil-kloriddal, amely már a nedvesség hatására elbomolhat a megfelelő savvá. Ez az új vegyület reakcióképes és könnyedén reagál a szililezett 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-mel.il-propionsavval egy vízmentes szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban. E reakció során nagy hozammal és jó minőségben képződik az (I) képletű vegyület. A reakció befejeződése után a gumiiparban szokásosan használt 2-merkapto-berizotiazol elkülöníthető a szerves fázisból. A kívánt termék a vizes fázisból különíthető el. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakció befejeződése és a szerves oldószer élpárologtatása után a maradékhoz vizet adunk, a kapott vizes elegy pH-értékét 11,5- -re beállítjuk, a nem oldható 2-merkaplo-benzoüazolt elkülönítjük, míg a szürletböl a 2-/4-[2-(4-klór-benzamido)-etil]-fenoxi/-2- -metil-propionsavat elkülönítjük a 3,7 pH értéknél lévő izoelektroinos pontján. A találmány szerinti eljár'ást közelebbről a kővetkező kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 2-/4-[2-(4-klór-benzamido)-etil]-fenoxi/-2-mel.il-propionsav 22,3 g (0,1 mól) 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsavat. 500 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendélunk, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 30,51 g (0,15 mól) N,0- -bisz(tnmeti)-sziiil)-acetamid 5,9 (0,1 mól) trietil-aininnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük a szililezés elősegítése céljából. Ezt kővetően a reakcióelegyhez 30,5 g (0,1 mól) S-(2-benzoLiazolil)-4-klór-benzotioálot adagolunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán ét forraljuk. Miután vékonyréteg-kromatográfiésan a reakció befejeződését megállapítottuk, a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékhoz 1100 ml vizet adunk. Az így 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
