198902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-allenil-gamma-amino-vajsav-származékok és ezetek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 198902 B 6 tandó sónak valamely megfelelő töltésű ioncserélő gyantával való kezelése útján is. Az ilyen só-étalakitási reakciók esetében az (I) általános képletű vegyület valamely sóját reagáltathatjuk például valamely olyan sav csekély sztöchiometrikus feleslegével, amelynek pKa-értéke kisebb, mint a kiindulási só sav-komponenséé. Az ilyen átalakitási reakciót célszerűen 0 °C és a reakcióközegként alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A találmány szerinti új vegyületek előállítása különböző módokon történhet Az egyik előnyös eljárás szerint szukcinimidet vagy valamely analóg vegyületet egy ß-hidroxi-acetilén-származékkal reaagáltatunk 0. Mitsunobu, M. Wada és T. Sano: J. Am. Chem, Soc., 94, 679 (1972) módszere szerint. Az igy kapott N-helyettesitett szukcinimidet vagy analóg vegyületet azután redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel kezeljük és igy a megfelelő 5-hidroxi-2 pirrolidon-vegyületet kapjuk. Ezt a reakciót előnyösen A. R. Chamberlin és J. Y. L. Chung: Tetrahedron Letters, 23, 2619 (1982) módszere szerint folytatjuk le. Az acetiléncsoport átrendeződését azután az Aza-Cope átrendeződés szerint, a D. J. Hart és T. K. Yang: Tetrahedron Letters, 23, 2761 (1982) és P. M. M. Nossin, J. A. M. Hamersima és W. N. Speckamp, Tetrahedron Letters, 23, 3807 (1982) által leírt körülmények között folytatjuk le. Végül a pirrolidon-gyűrűt hig savval, inert gézlégkörben, visszafolyató hűtő alatti forralással hasítjuk fel; igy például híg sósavban, argon-gázlégkőrben, 2 napi vagy ennél hoszszabb ideig tartó forralás útján. Egy másik eljárás szerint egy 1,5-diacil-2-pirrolídont állítunk elő glutaminsavból, valamely alkil- vagy aril-anhidridból, 4-dimetil-amino-piridinből és trietil-aminból, W. Steglich és munkatársai, Liebig Ann. Chem., 1753, 1974 módszere szerint. Az l,5-diacil-2- -pirrolidont azután trimetil-szilil-acetilén vagy valamely alkalmas analóg vegyület líti— umsójéval reagáltatjuk száraz közömbös gázlégkörben, alacsony hőmérsékleten, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben; a pirrolidon-származékot az előre elkészített litium-trimetil-sziül-acetilid-oldathoz adjuk. A trimetil-szilil-csoportot azután valamely bázis, például nátrium-hidroxid szobahőmérsékleten történő hozzáadása útján távolitjuk el a reakciótermékből. Az acetiléncsoportnak a helyettesített allenil-származékká történő átrendeződését P, Bárét, E. Barreins, A. E, Greene, J. L. Luche, M. A. Teixeira és P. Crabbe [Tetrahedron, 35_, 2931 (1979)3 módszere szerint végezzük. A pirrolidon-gyűrű felhasítása azután ugyanúgy történik, mint az előzőekben ismertetett eljárás esetében. A találmány szerinti új vegyületek előállítási módját vázlatosan a csatolt rajz szerinti I. és II. reakció-vázlat szemlélteti. Az I. reakció-vázlaton szereplő általános képletekben Rí, Rí, R3 és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, az Ra és Rio szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil- vagy benzilcsoportot képviselnek. Az alternatív előállítási eljárást szemléltető II. reakció-vázlaton Rí és Rí jelentése a fentivel egyező, R3 jelentése halogénatom kivételével egyezik a fentivel, R4 és R5 a fent megadott jelentésűek, Ac acilcsoportol. képvisel, m = 1 vagy 2. A találmány szerinti eljárás közelebbi részleteit az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány oltalmi köre semmilyen szempontból nincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. 1. példn 2-(N-Szukcinimidil)-4-pentin A 2-(N-szukcinimidil)-4-pentin előállítása O. Mitsunobu, M. Wada és T. Sano; J. Am. Chem. Soc., 94, 679 (1972) módszere szerint történik. 4,7 ml (1,0 ekvivalens) dietil-azo-dikarboxilátot cseppenként hozzáadunk 3 g 4-pentin-2-ol, 7,9 g trifenil-foszfin és 3,6 g szukcinimid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, jéggel hűtött oldatához keverés közben. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjjelen ét állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 300 ml 30% etil-acetátot tartalmazó petroléterben oldjuk. Az oldatot újból bepároljuk; olajszerű maradékot kapunk, amelyet azután frakcionáltan desztillálunk. így 2,0 g 2-(N-szukcinimidil)-4-pentint kapunk, amely 0,15 mm Hg nyomóson 80-84 °C-on forr. IR (tisztán): 1700, 1770, 2118 cm'1. ’H NMR (CDCb) &: 1,4 (d, 311, J=7,5 Hz,-Cila), 1,97 (t, 1H, J=2,6 Hz, -C C-H), 2,4-3,1 (m, 6H, -CH2-), 4,1-4,7 ppm (m, 1H, >CHN<). A fent leírthoz hasonló módon történik a 2-(N-szukcinimidil)-4-hexin előállítása is. A 2-(N-szukcinimidil)-4-hexin 0,2 mm Hg nyomáson 100 °C-on forr. ’K NMR (CDCb) S: 1,4 (d, 3H, 7,2 Hz, -CH3), 1,73 (t, 3H, J=2,2 Hz, CH3C C ), 2,4-3,0 (m, 6H), 2,67 (s, -CH2CH2-), 4,1-4,6 (m, 1H, >CHN<). A treo-2-(N-szukcinimidil)-3-metil-4- -pentin előállítása transz-2,3-epoxi-butón és lítium-acetilid kiindulási vegyűletekből történik Meinwald és munkatársai: (J. Am. Chem. Soc., 5364, 1974,) módszere szerint. ’H NMR (CDCb) é: 1,27, 1,37 (2d, 6H, J=6,7 Hz, -CHs), 1,97 (d, 1H, J=2,2 Hz, HC=C-), 2,27 (s, 4H, -CH2-), 3,0-3,5 (m, 111, HC(Clb) C^C-), 4,0-4,5 ppm (ni, 1H, Jvic= 11,5 Hz, >CHN<). Az eritro-2-(N-szukcinimidil)-3-metil-4- -pentint cisz, transz-2,3-epoxi-bután izomer-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
