198902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-allenil-gamma-amino-vajsav-származékok és ezetek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 198902 B 8 elegyböl és litiura-acetilidböl éllitjuk elé, a treo-izomer nagynyomású folyadék-kromatográfiával (fordított fázisú kromatográfia, eluálás 40% metanolt tartalmazó vízzel), történó elkülönítése után. ’H NMR (CDC13) é: 1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, HC(CIl3) C=C-), 1,54 [d, 311, J = 6,9 Hz, >NCH(CH3)], 2,7 (s, 4H, -CHz-), 3,0 - 3,5 (m, 1H, CH-C=C-), 4,1 - 4,6 ppm (m, 1H, Jvic = =11,5 Hz, >CHNO. 2. példa l-(4-Pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidon Ezt a vegyületet A. R. Chamberlin és J. Y. L. Chung: Tetrahedron Letters, 23, 2619 (1982) módszere szerint állítjuk eló: 2,0 g (3,0 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet kis adagokban hozzáadunk 4,2 g/2-(N-szukcinimidil)-4-pentin 100 ml metanollal készített és 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához, keverés közben. A hozzáadás befejezése után 2 órával a reakcióelegyhez egy adagban hozzáadunk 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk az elegyböl. A kapott maradékot további vízzel higitjuk, majd a vizes oldatot diklór-metánnal ismételten extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, először vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. 3,0 g-ra történő betöményítés útján olajszerű maradék alakjában kapjuk az l-(4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidont. E vegyület két diasztereomerjét szilikagélen történő kromatografálással választhatjuk szét; eluálószerként etil-acetát és petroléter elegyét alkalmazzuk. IR (tisztán): 3100-3600, 2118, 1640-1660 cm-1. ’H NMR (CDCb) é: (mindkét diasztereomernél) 1,37, 1,42 (d, 3H, -CHs), 1,8-3,7 (m, 7H, CH2, -C^C-H), 4,25 (ni, 1H, >CHNO> 5,4 [t, 1H, -HCOH(NR)]. A fenti eljárás sorén a redukció lefolytatható 0,55 ekvivalens RED-AL [nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid] redukálószerrel is, toluolban, -78 °C hőmérsékleten, 2 óra alatt. A hidrid reagálatlan feleslegét azután metanol hozzáadásával elbontjuk, a .reakcióelegyet Rochelle-sóval kezeljük, majd diklór-metánnal extraháljuk; a szerves oldószeres kivonatot száritjuk és bepéroljuk. Maradékként nagy hozammal kapjuk a cim szerinti vegyületet. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő az l-(4-hexin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidont, valamint az eritro- és treo-l-(3-metil-4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidont is. 3. példa 5-(l,2-Propadién-l-il)-2-pirrolidon 1.0 g l-(4-pentin-2-il)-5-hidroxí-2-pirrolidont 10 ml 95-97%-os hangyasavban, szobahőmérsékleten, argon-gázlégkőrben néhány (3-5) napig állni hagyunk. A hangyasavat ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékként kapott 5-(l,2-propadién-l-il)-2- -pirrolidont szilikagélen történő kromatografáléssal tisztítjuk; etil-acetáttal eluálunk. . IR (tisztán): 3100-3600, 1955, 1670-1690 cm“1. ’H NMR (CDCb) 5: 2,0 - 2,5 (m, 4H, -CHs), 4,1-4,35 (m, IHj >CHN0, 4,8-4,95 (m, 2H, CH2=C=C<), 5,0-5,25 (m, 1H, HC=C=C<), 4,9 ppm (széles, -NH-). A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával az 5-(l,2-butadién-l-il)-2-pirrolidont és 5-(l-metil-l,2-propadién-l-il)-2-pirrolidont is. Az előbbi esetben treo-l-(3-metil-4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidonból főként (8 : 2 arányban) az 5-{l,2-butadién-l-il)-2- -pirrolidon (S,S) és (R,R) diasztereomerjét, mig eritro-l-(3-metil-4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidonból csak az (R:S) és (S,R) diasztereomereket kapjuk. E diasztereomerek azonos 'H és 13C NMR rezonancia-színképeket mutatnak és csupán az Eu(fodb jelenlétében különböznek az allénes metil-szignálok egymástól. IR (tisztán): 1958 cnr1 ( C=C=C ). ’H NMR (CDCb) <5: 1,6-2,8 (dd, 3H, J=3,3, 7.0 Hz, CH3CH=C<), 1,8-2,5 (m, 4H, -CHz-), 4,0-4,3 (m, 1H, >CHN<), 5,0-5,5 (m, 2H, -HC=C=CH-), 5,6-6,1 ppm (széles s, 1H, -NH-). l3C NMR (CDCb) é: 14,1 (q, -CH3), 28,2 (p, -CH2-), 29,5 (t, -CHz-), 53,42 (d, >CHNO, 89,1 (d, -HC=C=C<), 92,7 (d, -HC=C=C0. 178,2 (s, -CO2-), 203,6 (s, >C=C=CC). Az l-(4-pentin-2-il)-5-hidroxi-2-pirrolidon átrendeződése hatásosabban folytatható le 20% trifluor-ecetsavat tartalmazó CHzClz-ben, 5 °C hőmérsékleten, 5 napi reakcióidővel. A reakció után a reakcióelegyet telített vizes nétrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és a vizes fázist diklór-metánnal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízzel, majd nátrium-kloriddal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajszerű maradék alakjában kapjuk a terméket. 4, példa 4-Amino-5,6-heptadiénsav 3,0 g 5-(l,2-propadién-l-il)-2-pirrolidont 30 ml 20%-os sósavban, argon-gázlégkörben 80 °C hőmérsékletre melegítünk keverés közben. Két nap múlva a reakcióele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
