198844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új galenikus késleltetett hatású gyógyászati készítmény előállítására
5 HU 198844 B 6 Mivel a mátrixanyagoknak vízben oldhatóknak kell lenniük, poláris jellegű sajátságokkal kell rendelkezniük. A legtöbb ilyen típusú mátrixanyag poláris csoportokat - például oxicsoportokat, különösen hidroxilcsoportokat - tartalmaz. Az előnyös gyógyszerkészítmények farmakológiailag hatásos anyagoknak valamilyen polialkilénglikollal - különösen valamilyen poli(2—3 szénatomos alkilénglikol-lal, például polietilénglikollal - alkotott szilárd diszperzióját tartalmazzák. A polietilénglikol molekulasúlya előnyösen 1000-től 20 000-ig, főként 4000-től 20 000-ig, különösen 4000-től 8000-ig terjed, például 6000. A szilárd diszperziókat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat 5 tömeg%-nál nagyobb koncentrációban feloldjuk a megömlesztett diszpergálószerben, majd az igy kapott elegyet szilárd állapotba hozzuk. A diszpergálószer cseppfolyósítását végezhetjük megolvasztás útján vagy folyékony szerves oldószer hozzáadásával. A hatóanyagot tartalmazó, cseppfolyós diszpergálószert szilárd állapotba hozhatjuk például hűtés útján vagy a folyékony szerves oldószer elpárologtatósával. A találmány továbbá eljárást biztosít valamilyen farmakológiailag hatásos vegyület kristályos mátrixszal mint vivőanyaggal alkotott szilárd diszperziójának az elóállitására, amely abban áll, hogy egy hatóanyagot, amelynek oldhatósága vízben 37 °C hőmérsékleten legfeljebb 0,01%, előnyösen kisebb 0,005%-nál, 5 súly%-nál nagyobb koncentrációban a cseppfolyósított diszpergálószerben feloldjuk, az így kapott elegyet szilárd diszperzióvá hűtjük és ezáltal a hatóanyagot kristályos formába hozzuk. A szilárd diszperziót előállítása után a szokásos nagyságú részekké apríthatjuk, s igy a további műveletekre alkalmas granulátumot kapunk. A hatóanyag szilárd diszperzióban lévő részecskéinek legalább 5 súly%-a olyan kis méretű, hogy a szokásos optikai mérések során nem látható: ha mérés céljából vizes közegben szuszpendáljuk, akkor látszik, hogy folytonos Brown-mozgást végeznek. Feltételezzük tehát, hogy általában 5 mikrométer vagy ennél kisebb az átmérőjük. A lézersugárral vizes szuszpenzióban végzett fényszórási kísérletek szerint a részecskék mérete 0,5 mikrométernél is kisebb. A szilárd diszperzió és egy megfelelő mechanikus keverék Guinier de Wolff-féle színképe nem mutatott jelentős különbséget. A színképek azt is mutatják, hogy mind a hatóanyag, mind a mátrix anyaga a diszperzióban kristályos alakban van jelen. A hatóanyag koncentrációja a mátrixban 5 és 80 tömeg%, főként 20 és 50 tömeg%, különösen 20 és 40 tőmeg% között váltakozhat, s ez hozzájárul a találmány szerinti retard hatáshoz. (Ennél nagyobb koncentráció az oldódási sebesség lényegesebb csökkenését idézheti elő: lásd az 5. ábrán a 14-18. görbéket, amelyek a súlyszázalékban megadott, oldódott mennyiséget ábrázolják az órában megadott idő függvényében; ha az .A' vegyület koncentrációját 10 tömeg%-nál 50 tömeg%-ra növeljük, akkor ez az oldódási sebesség csökkenését idézheti elő.) Az 5. ábrán feltüntetett 14-18. görbék ugyanannak az alfrakciónak szilárd diszperziós granulátumaira vonatkoznak, amelyek 10, 20, 30, 40 vagy 50 tömeg% .A' vegyületet tartalmaznak. A hatóanyag alkalmas dózisa az .A" vegyület esetében napi 250 mg-ig, előnyösen 200 mg-ig, különösen 100 mg-ig terjed; a .B' vegyület esetében napi 50 mg-ig, előnyösen 30 mg-ig, különösen 10-25 mg-ig terjed. Racionálisan adagolható diszperzió-mennyiség céljából indokolt a mátrixban a hatóanyagot 10-80% koncentrációban, átlagosan 50 tömeg%-ig terjedő koncentrációban alkalmazni. Indokolt például 40 töineg% .A' vegyület és 20 tömeg% .B" vegyület alkalmazása a mátrixban. Ha a hatóanyag kémiai stabilitása nem nagy, akkor á megömlesztett métrixanyag - például polialkilénglikol - hőmérsékletét megfelelően alacsonyan kell tartani. Ha több hatóanyagot adunk a polialkilénglikolhoz, akkor az feloldható a megengedhető legmagasabb hőmérsékleten; a fölösleg nem fog feloldódni, hanem szuszpenzió alakjában fog beágyazódni a mátrixba. Az oldatlan frakció részecskéinek előnyösen legfeljebb 100 mikrométer méretűnek kell lenniük. A szuszpenzió lehűlése után ezek a részecskék a diszperzióban hasonló méretben találhatók a hatóanyag frakcióján kívül, amely feloldódott, és lehűlés után ismert olyan kristályok alakjában található, amelyek átmérője legfeljebb 5 mikrométer. A granulálási eljárás során - amelyet fentebb röviden említettünk - a szilárd diszperzióban a részecskeméretet előnyösen 50- -2000 mikrométerre, főként 90-1000 mikrométerre, különösen 125-500 mikrométerre csökkentjük. A granulátum részecskéinek mérete hozzájárul a találmány szerinti, szabályozott ütemű felszabadulást eredményező hatáshoz (nagyobb részecskék az oldódási sebesség nagyobb csökkenését idézhetik elő, lásd a 6. ábra 19-22 görbéit, amelyek bemutatják a tömegszázalékban kifejezett, feloldódott menynyiséget a T idő függvényében; a részecskék méretének a növekvése az oldódási sebesség csökkenését idézi elő; a 19-22 görbék az .A' vegyület polietilénglikol 6000 diszpergálószerrel alkotott 40%-os diszperziója diszperziós granulátumának 90-180, illetve 180-355, illetve 355-500, illetve 500-710 mikrométer méretű szitálási frakcióira vonatkoznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
