198844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új galenikus késleltetett hatású gyógyászati készítmény előállítására
7 HU 198844 B 8 Mindezeket összegezve arra következtethetünk, hogy a farmakológiailag hatásos vegyület felszabadulása szabályozható egyrészt a szilárd diszperzióban fennálló koncentrációjának a változtatásával, másrészt a szilárd diszperziós granulátum részecskeméretének a módosításával. Meglepő módon arra a megállapításra jutottunk, hogy ha a diszperziós granulátum részecskéit - például az 1. példa szerinti granulátum részecskéit - vízzel hozzuk érintkezésbe, akkor a mátrixban foglalt frakciójuk gyorsan és kvantitatív módon oldódik. A hatóanyag részecskéi - amelyek mérete a diszperzióban például 5 mikrométerig terjed - összefüggő másodlagos szerkezeteket alkotnak, és sűrűségük és átmérőjük egyrészt a hatóanyagnak a mátrixban fennálló koncentrációjától, másrészt a granulátum részecskéinek az átmérőjétől függ. A találmány révén tehát lehetővé vélik a hatóanyag másodlagos szerkezetének kialakítása, amely akkor jön létre, ha a mátrix anyag a szilárd diszperzióból - például vizes közegben - szelektív extrakció útján eltávozik. E másodlagos szerkezet átmérője hasonló lehet a diszperziós granulátum részecskéi átmérőjéhez; vízben az oldódás sebessége késleltetett. Erélyes ultrahangkezeléssel részben visszaalakítható az 5 mikrométeres eredeti részecskékké. A hatóanyag olyan részecskéi, amelyek átmérője a diszperziós granulátumban például 100 mikrométerig terjedhet, jelen vannak abban a másodlagos szerkezetben, amely a változatlan állapotban jelenlévő, 5 mikrométerig terjedő méretű részecskékből jön létre. Az eredeti, 5 mikrométeres méretig terjedő hatóanyag-részecskék és az ezen kívül jelenlévő, 100 mikrométeres méretig terjedő hatóanyag-részecskék egyaránt hozzájárulnak a szabályozott ütemű felszabaduláshoz, ezért mind ezek szilárd diszperziói, mind a hatóanyagból felépülő másodlagos szerkezetei a találmány körébe tartoznak. Megvizsgáltuk a hatóanyag másodlagos szerkezetben jelenlévő részecskéinek átmérőjét és felületét: ezek szabálytalan, résszerű csatornákat alkotnak, és külső, valamint belső felületük van. A külső felületnek mind a mérete, mind a szerkezete befolyásolja az oldódás sebességét oldószeres - például vizes - közegben. A belső felület szűk, 1 mikrométerig terjedő pórusokból áll, amelyek aligha járulnak hozzá a hatóanyag felszabadulásához, mivel ha oldószerközeget tartalmaznak, akkor annak mozgékonysága lényegesen lecsökken. A másodlagos szerkezet mérete megfelel azon szilárd diszperziós granulátum részecskeméretének, amelyből ered. Az oldószerközeg eltávolítása után - ami például szárítás útján történhet - a fajlagos felület és a pórustérfogat mérhető. A találmány eljárást biztosít egy hatóanyag olyan másodlagos szerkezetének kialakítására is, amelynek átmérője előnyösen 50- -2000, még előnyösebben 90-1000, különösen 5 előnyösen 125-500 mikrométer, és amelynek olyan pórusos szerkezete van, amelynek fajlagos felülete 1-15 m2/g, előnyösen 2--12 m2/g (a BET-módszerrel történő mérés szerint), és pórustérfogata (a higanyos poro- 10 zimetriás mérés szerint) 20-95%. A szilárd diszperzió részecskéi, valamint a másodlagos szerkezetet alkotó részecskék gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók. 15 A találmány továbbá eljárást biztosit olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a fentiekben említett szilárd diszperziós granulátumot vagy a másodlagos szerkezetet alkotó részecskéket tartalmazzák. 20 A szilárd diszperziós granulátumot tartalmazó gyógyszerkészítmények azon megfelelő készítmények galenikus elöalakjainak (prekurzor formáinak) tekinthetők, amelyek a másodlagos szerkezetet alkotó részecskéket 25 tartalmazzák, mivel a szervezetben való viselkedésük az .előgyógyszerek ‘ (pro-drug-ok) viselkedéséhez hasonló. A szilárd diszperziót tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyszerformák előállí- 30 tása céljából a szilárd diszperziós granulátumot a szokásos módon megfelelő vivőanyagokkal, például: töltőanyaggal, igy laktózzal: csúsztatószerrel, így szilícium-dioxiddal: valamint kenőanyaggal, így magnézium-szte- 35 aráttal (lásd a 2., 5., 6. és 9. példákat): és adott esetben a tabletta szétesését elósegitö szerrel, így térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-nal, például crosspovidon-nal (lásd a 2., 3., 5. és 6. példákat) vagy nátrium-karboxi- 40 -metil-cellulózzal (lásd a 9. példát) keverhetjük, és a szokásos szilárd, orális adagolásra alkalmas gyógyszerformákká, például tablettákká vagy kapszulákká alakíthatjuk. Tabletták előállítása céljából a szilárd 45 diszperziós granulátumot előnyösen például laktózzal, szilicium-dioxiddal és magnézium-sztearáttal keverhetjük (lásd a 4., 5., 6. és 9. példákat). A porózus jellegű másodlagos szerkeze- 50 tét alkotó részecskéket előnyösen alkalmazhatjuk kapszulákban, mivel ezek kevésbé ellenállók a tablettakészítéshez szükséges nyomással szemben. Kapszulák előállítása céljából a másodla- 55 gos szerkezetű szilárd diszperziós granulátum hatóanyag-részecskéit a szokásos módon keverhetjük egy megfelelő vivóanyagokból - így laktózból, keményítőből és poli(vinil-pirrolidori)-ból - álló placebo-granulátummal és 60 egy crospovidonból, szilícium-dioxidból és magnézium-sztearátból álló eleggyel (lásd a 2. és 3. példákat). A szétesést elósegitö szer felhasználható a kapszula tartalmának szuszpendr, i.isához. 65 6
