198844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új galenikus késleltetett hatású gyógyászati készítmény előállítására
3 HU 198844 B 4 A találmány eljárást biztosit farmakológiailag hatásos anyagok szilárd diszperziójának az előállítására vízben oldható kristályos mátrixban mint vívőanyagban, ahol: a) a hatóanyag oldhatósága vízben, 37 °C 5 hőmérsékleten legfeljebb 0,01%: b) a hatóanyag a mátrixban 5 tömeg%-nál nagyobb koncentrációban van jelen; és c) a hatóanyag 5 tömeg%-nál nagyobb mennyisége összefüggő (koherens) 10 kristályformában van jelen a mátrixban. Ennek a szilárd diszperziónak az oldódási sebessége vizes közegben csökkent mértékű. 15 E területen a következő esetekben valósították meg az oldódási sebesség csökkentését. Az 1 617 362 számú német szövetsége köztársaságbeli közrebocsátási irat közlése 20 szerint farmakológiailag hatásos anyagokat - különösen a teofillint - megolvasztott viaszban szuszpendálnak olyan galenuszi formák előállítása céljából, amelyek oldódási sebessége vizes közegben csökkent mértékű. Viasz- 25 ként polietilénglikolt alkalmaznak. A teofillin oldhatósága azonban nem elég csekély (több, mint 0,01%), s így csak a szokásosan alkalmazott, késleltetett felszabadulást elősegítő (retardáló) vivöanyagok - például méhviasz 30 vagy sztearinsav - hozzáadása képes kiegészítő mértékben csökkenteni a hatóanyag oldódási sebességét. A 3 318 649 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban olyan 35 kétfázisú, szilárd gyógyszerkészítményt ismertetnek, amely egyrészt kristályos nifedipint, másrészt a nifedipinnek valamilyen mátrixanyaggal - különösen poli(vinil-pirrolidon)-nal - képezett szilárd oldatát tartalmaz- 40 za. Vizes közeggel való érintkezés során a nifedipin a szilárd oldatból megnövekedett sebességgel, a szilárd nifedipin-kristályokból pedig csökkent sebességgel megy oldatba. A találmány szerinti eljárás segítségével 45 a hatóanyagnak olyan szilárd diszperzióját hozzuk létre, amely vizess közeggel érintkezve lehetővé teszi a hatóanyag csökkent sebességű felszabadulását. A találmány szerinti eljárással előállított 50 szilárd diszperzió szempontjából a farmakolom giailag hatásos anyag nem kritikus jellegű, ha oldhatósága és kristályossági sajátságai megfelelőek. Egyszerű és rutinszerű módon megvizs- 55 gálható, hogy egy adott hatóanyag megfelel-e az említett kívánalmaknak. A találmány szerinti eljárással előállított diszperzióban gyakorlatilag oldhatatlan, farmakológiailag hatásos vegyületekként például 60 dihidropiridin-származékokat, különösen az l,4-dihidro-3,5-di(etoxi-karbonil)-2,6-dimetil-piridin-származékokat, és ezek közül is különösen a 4-es helyzetben adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó származékokat alkalmazunk. A 4-es helyzetű fenilcsoport például 4- -(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-csoport lehet. A 4- -es helyzetben adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó gyógyszerhatóanyag például az ismert l,4-dihidro-2,6-dimetil-5- -(metoxi-karbonil)-4-(2-nitro-fenil)-3-piridin-karbonsav-metil-észter (nifedipin). 4-es helyzetben 4-fenil-csoportból leszármaztatolt csoportot tartalmazó hatóanyag például a 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-diinetil-5-(etoxi-karbonil)-3-piridin-karbonsav-etil-észter (.A" vegyület); a 4- -(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-(meloxi-karbonil)-3-piridin-karbonsav-izopropil-észter (.B" vegyület); és az (-)-(S)-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-5-(metoxi-karbonil)-l,2,6-triraetil-3-piridin-karbonsav-izopropil-észter (.C’ vegyület). A dihidro-piridin-származékokat az irodalom részletesen ismerteti. E vegyületeknek elsősorban kalcium-antagonista hatásuk van. Az irodalomban például vérnyomáscsökkentőkként vagy koszorúértágítókként való alkalmazásukat írják le. A fentebb említett .A" és .B' dihidro-piridin-származékokat ismerteti például a 0 000 150 számú európai és a 2 037 766 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A .C" dihidropiridin-vegyületet a 2 122 192 A számú nagy-britanniai közrebocsátási irat, konkrétan annak 2c példája közli. Megállapították, hogy a dihidropiridinek - így az .A" és .B" vegyületek - gyakorlatilag vízben oldhatatlanok, és vízben való oldhatóságuk kisebb 0,01%-nál. Amidőn a hatóanyagokat szilárd diszperzióvá alakítottuk, az oldódás sebessége nem növekedett - amint ez várható volt -, hanem jelentős mértékben csökkent (lásd az 1-5. összehasonlító vizsgálatokat). Ez a tulajdonság előnyös olyan készítmények szempontjából, amelyeket naponta egyszer kívánunk adagolni. E retard hatás a szilárd diszperziónak - amely például granulátum alakjában van - tulajdonítható, és független az adott esetben jelenlévő vivőanyagoktól. Ennek egyik előnye abban mutatkozik meg, hogy a gyógyszerforma nem szabadul fel egyszerre a szokott módon, és így a hatóanyag biológiai értékesülése jelentős mértékben nem csökken (lásd az összehasonlító vizsgálatokat). A találmány révén tehát lehetővé válik egy naponta egyszeri adagolásra alkalmas olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely az .A" vagy ,B" vegyület terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza. A mátrix anyaga előnyösen valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas szilárd vegyület, amelyet általánosan és széles körben használnak vivőanyagként a gyógyszerkészítés során. 1 4
