198836. lajstromszámú szabadalom • Liposzómák képzésére alkalmas készítmény
1 HU 198836 B 2 A találmány tárgya új liposzóma-képzó készítmény, mely révén a liposzómák új módszerrel állíthatók elő. A találmány szerint olyan hidratálószereket alkalmazunk, melyek legalább két ionizálható csoporttal rendelkeznek, és amelyek liposzóma-képző anyagokkal együtt vizes oldattal való hígítás hatására spontán liposzómákat képző gélt alkotnak. Számos eljárást és módszert fejlesztettek ki különböző tipusú és méretű liposzómák készítésére, és hatóanyagok kapszulázáfiára. Ezeknek a módszereknek legnagyobb része szerint a foszfolipidek és zsírsavak teljes szolubilizációjának és egyenletes elkeveredésének biztosítása céljából a vizes rendszerben való diszpergálás előtt szerves oldószert alkalmaznak. Egy másik módszer szerint ultrahangos kezelést alkalmaznak a foszfolipid/zsírsav anyag eloszlatásához. így pl. Robinson [Trans. Faraday Soc. 56, 1260 (I960)], valamint Papahadjopoulos és munkatársai [Biochem. Biophys. Acta, 135, 639 (1967)] leírják foszfolipid diszperziók képződését kétfázisú éter/víz rendszerből, mely eljárás sorén az étert úgy párolják le, hogy nitrogént buborékoltatnak az elegyen keresztül. Hasonló módszert alkalmaznak Chowan és munkatársai [Biochem. Biophy. Acta, 266, 320 (1972)] kloroformmal, hogy biztosítsák a foszfolipidek teljes és alapos elkeveredését a diszpergálás előtt. A Papahadjopoulos D. és Miller N. által elsőként leirt [Biochem. Biophys. Acta, 135, 624 (1967)] ultrahangos diszpergálási módszerrel kis egyrétegű hólyagocskák (vesiculum) állíthatók elő, de a technika felhasználhatósága korlátozott a kis kapszulázási hatékonyság miatt. Batzri és Korn [Biochem. Biophys. Acta 198, 1015 (1973)] a szerves fázisban (etanolban) lévő lipideket vizes oldatba injektálták. Lényegében azonos eljárásban Deanter és Baugham étert alkalmazott e célból [Biochem. Biophys. Acta, 443, 619 (1976)]. Egy másik módszer szerint foszfatidil-szerinból származó vagy foszfatidil-szerint tartalmazó lipid hólyagocskában kalcium hatására szerkezeti változást idéznek elő, de a tapasztalatok azt mutatják, hogy viszonylag kicsiny a kapszulázás hatékonysága a hólyagocska újraképzésének nehézsége miatt [Papahadjopoulos és munkatársai: Biochem. Biophys. Acta, 394, 483 (1975); és Hauser FL: Trends in Pharm. Science 3, 274-77 (1982)]. Számos más szabadalmi leírás ismertet a jelen találmány szerinti eljárás szempontjából érdekes lipid hólyagocska képzési eljárásokat. A 3804776 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint polipeptidek előállításéhoz alkalmas olajban vagy zsírban kapszulázott aminosavak előállításéra a kiindulási anyagot száraz por formájában, a zsír vagy olaj megolvasztott keverékében diszpergálják, majd ezt a keveréket vízbe öntik. A kapszulázott anyagot viszonylag nagy zsircseppek foglalják magukba. Az ilyen hólyagocskák nem megfelelők intravénás (IV) injekciókhoz, és alkalmazásuk csak orális beadásra korlátozódik. Bizonyos gyógyszereket úgy kapszuláznak lipid hólyagocskákba, hogy a gyógyszer és lipid vizes foszfolipid diszperzióját megfagyasztják (4016100 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Papahadjopoulos és Szoka (4235871 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) olyan módszert ismertet liposzómák előállításéra, mely szerint a hólyagocska-képző anyagot szerves oldószerben feloldják, majd a kapszulázandó anyagot tartalmazó vizes oldattal összekeverik. Homogén viz-az-olajban emulzió képződik, majd a szerves fázist lepárolják, így gélszerű keveréket kapnak. Ezt a gélt azután vízben szuszpendál jak, így bólyagocskékat képeznek. Egy másik ide tartozó eljárást ismertet a 3932567 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely szerint poliamino-polikarbonsav kelátképző szereket, EDTA és TDPA kapszuláznak. Egy másik amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 4217344 lajstromszámú leírás, megemlíti, hogy bizonyos adalékanyagok és nem-ionos lipid anyagok kombinálásával a lipid hólyagocskák permeabilitását és felületi töltését módosítani lehet. Az említett számos adalékanyagra példaként a polipeptideket és fehérjéket említik. Mackaness és munkatársai a 4:92859 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban liposzómákat, mint hordozókat tartalmazó kontraszt közegeket Írnak le. A kontraszt-anyagok sóira példaként az arginin sót, cisztein sót, glicin sót, glicil-glicin sót, és N-metil-glükózamin-sókat emlílik. Ezeket az anyagokat röntgensugár-kontraszt-anyagok vizoldható sóinak előállításához alkalmas alifás és aliciklusos aminokként jellemzik. A Science 1984. márciusi számának egyik közleményében Fendler János ad tájékoztatást egy sor szintetikus felületaktív anyagról, amelyeket hólyagocskák képzésére lehet alkalmazni, Fendler ismerteti a kvaterner ammonium- és karboxilát., szulfát, szulfonát. és foszfát ikerionos anyagokat, amelyekkel a következő dokumentumok is foglalkoznak: Fendler J.H.: Acc. Chem. Rés. 13, 7 (1980); Kurdiaké T. és Shinkai S.: Adv. Phis. Org. Chem. 17, 435 (1980); Kunitake T. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 103, 5401 (1981); F ihrbop J.H. és Matthieu J.: J. Chem. Soc. Chem. Commun., 141. oldal (1983); és Talman M. és munkatársai: Science, 221, 1047 (1983), Felfedeztük, hogy liposzómák spontán képződnek, amikor foszfolipidekel és/vagy zsírsavakat, liposzóma képző anyagokat hidratálószeri tartalmazó vizes oldatban diszpergálunk. A találmány szerinti eljárásban 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
