198739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-androsztán-dion származékok előállítására
A megfelelő androszta-3,17-dion-származék 6« egy (B) általános képletű vegyidet reakcióját előnyösen szerves oldószerben végezik, amilyen pl. az N,N-,dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid vagy a dimetil-szulfoxid. Kívánt esetben, a (B) általános képletű vegyidet oldhatóságának növelésére bizonyos mennyiségű vizet vagy vizes alkoholos, pl. metanolos vagy etanolos oldatot adagolnak. Szükség esetén egy tömény ásványi sav, előnyösen tömény kénsav is hozzáadható a reakcióelegyhez. Ha a reakciót enyhe körülmények között végzik, pl. alacsony hőmérsékleten — kb. 0 °C és kb. 60 °C között -, és rövid reakcióidőket alkalmaznak, pl. néhány perctől kb. 1 óráig terjedő időtartamon át reagaltatják a komponenseket olyan (A) általános képletű vegyületet kapnak, amelyben R jelentése -N3 csoport. Ha viszont a reakciót szélsőségesebb körülmények között hajtják végre, pl. magasabb hőmérsékleten (kb. 60 *C és kb. 150 °C között) és hoszszabb reakcióidőn (pl. 30 perctől több óráig terjedő időtartamon) át, olyan (A) általános képletű vegyületet kapnak, amelyben R jelentése -NH2 csoport. Egy olyan (A) általános Képletű vegyület redukcióját -NH2 csoport. Egy olyan (A) általános képletű vegyület redukcióját, amelyben R jelentése -N3 csoport,olyan (A) általános Képletű vegyület előállítására, amelyben R jelentése -NHi csoport, ismert módszerek alkalmazásával hajtják vegre, pl. számos különböző redukálószerrel (így propán-1,3-ditiollal trietilaminban, ditiotreittel vizes oldatokban, merkaptoecetsavban és trietilaminban vagy pl. katalitikus redukció végezhető, pl. palládium katalizátor alkalmazásával. Egy olyan (A) általános képletű vegyület pirolízise, amelyben R jelentése -N3 csoport, egy olyan másik (A) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R jelentése -NH> csoport, pl. 100 — 150 °C hőmérsékletre való melegítéssel végezhető, néhány perctől több óráig terjedő időtartamon át, megfelelő közegben, mint pl. N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban ill. ezek vizes elegyeiben, egy gyenge bázis — pl. NaN3, Lin3, LiNj, trietuamin, kollidin stb. jelenlétében. Figyelmesen vizsgálva a 2,171,100 A sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett 4- -amino-származékok előállítására irányuló eljárásokat egyértelműnek tűnik, hogy egy vegyész szakember az ezekben az eljárásokban szerelő valamennyi kémiai reakciót laboratóriumban biztonságosan végre tudja hajtani. Ténylegesen ugyanis, még abban az esetben is, ha olyan reagenseket alkalmazunk, mint amilyen a nátriumazid, ezek csak nagyon kis mennyiségben vannak jelen, amelyek nem veszélyesek, tehát biztonságosan kezelhetők. Ha azonban az előbbiekben említett eljárásokat a laboratóriumi kis méretből az üzemi nagyvolumenű gyártás körülményei közé visszük át, nagy mennyiségű nitrogénhiarogénsav és szerves azid-vegyület mint az eljárás során keletkező köztitermékek jelenléte magas hőmérsékleten 1 HU B 2 kockázatos lehet. A találmány célja tehát olyan új eljárás kidolgozása az ilyen 4-amino-származékok előállítására, amely kiküszöböli a szintézisnek az előbbiekben tárgyalt problémáit és biztonságosan alkalmazható a nagyvolumenű üzemi termelésben. A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 4-amino-anarosztén-dion származékok előállítására; e képletben a — jel arra mutat, hogy (x) és (y) jelentése egymástól függetlenül egyszeres vagy kettős kötés. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítása is. A leírásban szereplő képletekben a szaggatott vonal (...) alfa-helyzetű (azaz a gyűrű síkja alatt elhelyezkedő) helyettesítőt jelöl; a háromszög alakú jelzés beta-konflgurációjú helyettesítőt jelez (ez tehát a gyűrű síkja telett helyezkedik el), míg a hullámos vonal arra mutat, hogy a helyettesítő alfa- vagy beta-konfigurációjú (vagy ezek bármelyike) lehet. Ennek következtében, ha egy képletben egy hullámos vonallal jelölt kötésű nelyettesítő van jelen, a képlet vonatkozhat egy olyan vegyületre, amely a helyettesítőt alfa- konfigurációban, vagy beta-konfigurációban tartalmazza, vagy a képlet jelölheti olyan vegyületek keverékét, amelyek a helyettesítőt az álfáid. a beta-konfigurációban tartalmazzák. Mint már mondottuk, a találmány magában foglalja az (1) általános Képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit is. A találmány szerint kitüntetettek az (J) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savak lehetnek szervetlen savak - pl. sósav, kénsav vagy foszforsav — és szerves savak — pl, citromsav, fumársav, maleinsav, almasav, aszkorbinsav, borkősav, benzoesav, ecelsav, fenilccotsav, ciklohexilecetsav, 3-cÍKlohexil-propionsav, metánszulfonsav etánszulfonsav, bcnzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav vagy p-nitro-benzolszul* fonsav — egyaránt. A találmány tárgyát képező új eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ü képletben E jelentése halogénatom és (x) és (y) jelentése az előbbiekben megadott — ammóniával reagáltatunk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületből sót képezünk vagy egy sójából előállítunk egy szabad (I) általános képletű vegyületet. A (Ii) általános képletű vegyületben E jelentése pl. klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatora. Egy (II) általános képletű vegyületet előnyösen olyan oldószerben reagáltatunk tömény vizes ammónia-oldattaL amely víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek, pl. dtoxán vagy tetrahiarofurán, előnyösen víz és dioxán elegyéből áll. Egy kitüntetettebb eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet egy olyan eleggyel re-198739 5 10 15 20 25 30 3» 40 45 50 55 60 65
