198738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-béta-morfolino-androsztán származékok előállítására
1 HU 198738 B 2 -halogenidet közel ekvimolérj» mennyiségben kell alkalmaznunk. Ha mind a 17/?-hidroxil-, mind a 3a-hidroxil-csoportot aciiezni kívánjuk, az acil-halogenidet legalább 3:1 mólaránjroan kell használni. Ha csak a 3<»-hidroxil-csoportot kívánjuk aciiezni, a szteroidot az acil-halogeniddel legalább 3:1 mólarányban reagáltatjuk (szteroid:acil-halogenid), majd egy alkohollal, például metanollal kezelve eltávolítjuk a 17/?helyzetű hidroxilcsoportról az acilcsoportot. A metanollal végzett reakciólépés után a 17/í-hidroxil-csoportra más acilcsoportot vihetünk be, ezáltal olyan (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, amelynek képletében Rj és R2 eltéró acilcsoportot jelent. Az Rí és Rí helyén nem azonos acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hoy a nem acilezett szteroidot ekvimoláris mennyiségű acil-halogeniddel reagáltatjuk. majd ezt követően egy savanhidriddel, például borostyánkősavanhiariddel reagáltatjuk. A kvaterner ammónium-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy 2/?-morfolino-16/í-pirrolidino- vagy piperidino- vagy -4’-metil-piperazino-származékot feleslegben lévő 1 — 6 szénatomos alifás szénbidrogén-halogeniddel reagáltatunk, megfelelő oldószerben, például metilén-kloridban, szobahőmérsékleten, néhány napon, vagy magasabb hőmérsékleten néhány órán keresztül. A monokvaterner-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy 2/?-morfolino-16/?-pirrolidinovagy piperiaino- vagy -4’-metil-piperazino-származékot korlátozott mennyiségű szénhidrogén-halogeniddel reagáltatunk, csökkentett reakcióidőt alkalmazva, és a 2/9-monokvaternerés/vagy 16/J-monokvaterner/4’-monokvaterner-származékokat a reakcióelegyből például kromatográfiás eljárással vagy frakciónál! kristályosítással elválasztjuk. Azt a tényt is felhasználhatjuk. hogy a 16/3-monokvaterner-származék kevésbé oldódik bizonyos oldószerekben, például éterben. A reakciót ilyen oldószerben is lejátszathatjuk, így a 16/Mnonokvaterner-származék a reakció folyamán kicsapódik, vagy a reakcióelegyhez a reakció lejátszódása után ilyen oldószert adva csapjuk ki a ló/J-monokvaterner-szármaZékot. A 2 /3-monokvaterner-származékot az anyalúgból például alumínium-oxidon végzett kromatográfiás eljárással nyerhetjük ki. A nem kvaternerizált és a monokvaterner•származékokat szokásos módon savaddíciós sóvá alakíthatjuk, gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen savval i reagáltatva, például vizes oldatban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatjuk. A fenti készítmények legalább egy találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. A hatóanyagokon kívül a fenti készítmények a gyógyszerkészítésben neuromuszkuláris aktivitá&safrendelkező készítmények előállítására, szokásosan használt segédanyagokat tartalmaznak. A fenti készítményeket ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban különösen sebészeti beavatkozások során vázizom-bénulás előidézésére használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rendszerint intravénás injekció formájában alkalmazzuk a kezdő dózis 5 és 50 mg között van (bolus injekció), amelyet azután szükség esetén kisebb kiegészítő dózis követ. A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa 12a,3a,5a, 16/?, 17/?)- 2,3-Epoxi- 16-í 1-pirrolidiníl Kandrósztan- 17-61 ejggfeT ------150 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk 150 g (2a,3a,5a, 16a, 17a)-2,3,16,17-biszepoxi-17-acetoxi-androsztán 1,5 liter metanollal készült szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot kb. 40 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 225 ml pirrolidint, és visszafolyató hűtő alatt további 15 percen keresztül forraljuk. Az oldatot jeges fürdőn kb. 10 °C-ra hűtjük, majd keverés közben, cseppenként hozzáadunk 30 g nátrium-bór-hiaridet, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 3 liter vizet, amellyel a terméket kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük és háromszor 1 liter vízzel mossuk. A kapott nyerstermék 1 liter diklór-metánnal készült oldatát kétszer 1 liter vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonból kristályosítjuk. 85,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 156-160 °C; [ap d - +33,6° (c-1,05, kloroformban). 2, példa (2a ,3a ,5a ,16fl.l7/?)-( l-Piperidinil)-androsztán-l7-ol előállítása 450 g (2a,3a,5u,16á,17/?)-2,3,16,17-biszepoxi-17-acetoxi-androsztán 1,8 liter piperidinnel és 200 ml vízzel készült oldatát 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a piperidin egy részét — kb. 1.25 liter — desztilláfással eltávolítjuk. A maradékot hűtjük és a gumi formájú terméket sóoldat hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot vízzel dekantátva néhányszor mossuk. A gumiszerű terméket diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 442 g 17-keton köztiterméket kapunk, amelyet 4,42 liter metanolban oldunk és nátrium-bór-hidriddel redukálunk az 1. példában leírtak szerint. Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, szi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
