198738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-béta-morfolino-androsztán származékok előállítására
1 HU 198738 B 2 A találmány tárgya új eljárás a/3-morfolino-androsztán-származékok előállítására. 30-morfolino-androsztán-származékokat ismertetnek az 1.138.605. számú nagv-britanniai »zabadalml leírásban. Ezek a 20, 160-dimor-follno-androsztánszármazékok - amelyek neuromuszkuláris blokkoló hatású vegyületek — azonban ki* aktivitással rendelkeznek. Meglepő módon olyan új a/3-morfolino-androaztán-származékokat sikerült találnunk, amelyek váratlanul nagy aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyületek ezenkívül igen gyorsan kifejtik hatásukat. igen gyors gyógyulást tesznek lehetővé, és a szívben lévő muszkarin-receptorok helyett előnyösen, specifikusan a neuromuszkuláris csatlakozásnál lévő nikotin-receptorokon fejtik ki hatásukat. Ezen túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy része oldatban stabil, és e tulajdonsága következtében alkalmas azonnal alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy karboxilcsopotttal szubsztituált 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 6 szénatomos alkanoilcsoport, és R3 jelentése -CH2-, >N-CHj csoport vagy közvetlen kötés —, és mono- vagy bisz(Kvaterner arnmóniumj-származékaik, valamint nem kvaternerizált, vagy monokvaterner származékok savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik. Az (II általános képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos, adott esetben karboxilcsoportta) szubsztituált alkanoilcsoport. Az alkanoilcsoport például formil-. acetil-, propionil-, butiril-, izobulirilvagy 2-karboxi-etanoíl-csoport lehet. _________ Rt legelőnyösebben hidrogénatomot jelent. R2 jelentése az (I) általános képletben hidro-Í(énatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport ehet. A fenti alkanoilcsoport egy fent említett szubszliluáiatlan alkanoilcsoport, továbbá valer- 11-. pivaloil-, trimetil-acetil- vagy kaproiiesoport lehet. R2 előnyösen 1 — 6 szénatomos, alkanoilcsoportot jelent. Az (1) általános képletben R3 jelentése -CH2-, >N-CH3 csoport vagy közvetlen kötés lehet. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 16/3-nelyzetben piperidino-, pirrolidino- vagy 4’-metil-piperazino-c&oporttal vannak szubsztituálva. A fenti csoportok közül előnyös a piperidino- vagy nirroliainocsoport. A találmány szerinti eljárás az U) általános képletű vegyületek kvaterner ammoniumsóinak előállítására, valamint a szabad vegyületek és mono(kvaterner ammónium)-származékaik savaddíciós sóinak előállítására is vonatkozik. A kvaterner ammóniumüszármazékok a 0-kvaterner ammónium-, 16/3-kvaterner ammóniumvagy 2/3,16/3-biszf kvaterner ammónium)-származékok lehetnek, na 16/3-helyzetben lévő csoport piperidino- vagy pirrolidinocsoport; ha a 16/3- -helyzetben 4’ metil-piperazino-csoport van, a kvaterner ammónium-származék 2/3,4’-bisz(kvaterner ammónium)- vagy 4’-mono(kvaterner ammónium)-származék lehet. Előnyösek a 16/3-helyzetben piperidino vagy pirrolidinocsoportot tartalmazó vegyületek 16/3- -mono(kvaterner ammónium)-származékai. Különösen előnyösek azok a 16/3-mono(kvaterner ammónium)-származékok, amelyek 3a-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak, mivel ezek a vegyületek oldatban stabilak. A kvaterner ammónium-származékokban a kvaternerizáló csoport egy alifás, 1 — 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, például metil-, etil-, etinil-, propil-, allil-, propargil-. butil-, izobutil-, penlil-, ciklopropil-, ciklopropil-metil- vagy ciklohexilcsoport lehet. A kvaterner ammőnium-származéKok anionja elvileg bármely gyógyászatiéig elfogadható szerves vagy szervetlen anion, például metil-szulfonát, p-toluolszulfonát, klorid, bromid vagy jodid anion, előnyösen bromid anion lehet. A nem kvaternerizált. vagy monokvaternerizált vegyületeket savaddíciós sóvá alakíthatjuk, savként egy gyógyászatiba elfogadható szerves vagy szervetlen sav, például nidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid^ salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav. vajsav, kapronsav, malonsav, borostyánkősav, gíutársav, maleinsav, fumársav, borkősav, almasav, piroszőlősav, tejsav vagy citromsav használható. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárási lépések alkalmazásával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő a találmány szerinti eljárással, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Kijelentése a fent megadott - morfolinnal reá* gáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyülct 3- és/vagy 17-helyzetű hidroxilcsonortját ismert módon acilezzük vagy 3- és/vagy 17-helyzetű észtercsoportját hidrolizáljuk, évvagy a kapott vegyületet kvalernerizáijuk, és a kapott nem-kvaternerizált vagy monokvaternerizált vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A fenti eljárásban egy (11) általános képletű vegyületet morfolinnal reagáltatunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, általában 70 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomás alatt játszatjuk le, víz jelenlétében. A reakcióidő rendszerint 1 nap és 5 nap között változik. A fenti eljárás termékeként olyan (II általános képletű veyületet kapunk, amelynek képletében Rj és R2 jelentése hidrogénatom. A kapott vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj és/vagy R2 jelentése egy fent megadott acilcsoport, Kívánt esetben acjlezhetjük. Az acilezési reakciót egy acil-halogeniddel játszatjuk le, 5 és 60 ®C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, szerves oldószerben, például diklór-metánban, 5—48 órán keresztül, előnyösen 10-30 óra alatt. Ha csak a 170-hidroxil-cso portot kívánjuk acilezni, az acil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
