198736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-dehidro-20-oxopregnán származékok előállítására
1 HU 198736 B 2 A 3-oxo-23>24-dinor-4,17(20)-koladién-22r -savból és a szterán-vázon helyettesített származékaiból készített 16-dehidro-20-oxopregnán•származékok kortikoszteroídokká való továbbalakításánát előnyös, ha a 3-as oxo-csoport védett formában van jelen. Ez esetben ugyanis a 16-os kettős kötés szelektíven epoxidálható, és a képződő 16a,17a-oxido-származékokból egyszerűen kialakítható a kortikoszteroidokra jellemző 17a-hidroxil-csoport /P.LJulian és munkatársai: J.Am.Chera.Soc. 72, 5145 (1950)/. Ezért a 3-oxo-23,24-dinor-4,17(2ö)-koladién-22-sav szerkezetű szteroid-származékainak 3-as oxo-csoportját védőcsoportokkal (oximok, ketálok, enoleterek) láttuk el, és a kapott védett származékokat alakítottuk át a megfelelő 16-dehidro-20-oxo-pregnán- származékokká. A fentiek alapján a találmány eljárás az (I) általános képletű, részben ismeri, 16-debidro-20- -oxopregnán-származékok - ahol R jelentése oxocsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxi-imino- vagy etiléndroxi-csoport, X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és a pontozott vonalak további vegyértékkötéseket jelenthetnek - előállítására, anol az ismert vegyületek esetében R jelentése oxocsoport, X jelentése hidrogénatom és kettőskötések találhatok, X jelentése hidrogénatom és kettőskötések találhatók a 9(11) és/vagy 4(5) továbbá a 16(17) szénatomok között, azzal a megkötéssel, hogY ha kettőskotés van a 4(5) szénatomok között akkor nem lehet kettőskotés az 5(6) szénatomok között, vagy ha kettőskötés van a 9(ll)-es szénatomok között, akkor X csak hidrogénatomot jelenthet, amely abban áll. hogy valamely (II) általános képletű 17(20)-dehiaro-23,24-dinorkolán-22-sav szerkezetű szteroidot - anol R, X és a pontozott vonalak jelentése a fenti — vagy annak valamely sóját semleges vagy lúgos kémnatású közegben, átmenti fém oxo-savak sóinak, mint katalizátornak a jelenlétében, hidrogén peroxidda) reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás során bármely, 17(20)-as helyzetben kettős kötést tartalmazó 23,24-dinorkolán-22-sav szerkezetű szteroidból kiindulhatunk. Ahhoz, hogy a természetes kortikoszteroid hormonok és gyógyszerek minél előnyösebb 16- -dehidro-20-oxo-pregnán szerkeztű intermediereket állíthassunk elő, célszerű a találmány szerinti eljárás során átalakítandó 17(20)-denidro-23,24-ainorkolánsav vázán olyan szerkezeti módosításokat eszközölni, amelyek elősegítik a kortikoszteroidokra jellemző 17a és 21-es helyzetű hidroxil-csoportok kiépítését. Gazdasági szempontból előnyös lehet olyan szintézis stratégiát kidolgozni, melyben már a mikrobiológiailag olcsón előállítható dinorkolánsavak szterán-vázás kialakítjuk az előállítani kívánt kortikoszteorid jellegzetes szerkezti elemeit. A találmányi eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagként használt 17(20)-dehldro -23,24-dinorkolánsav szervetlen vagy szerves bázissal képzett sójának 10 15 20 25 30 — amelyet adott esetben in situ képezünk — vizes oldatához először a katalizátorként használt átmeneti fém oxosav ammónium vagy alkálifém sóját adjuk 20-50 mól% mennyiségben, majd ezután 5 —50-szercs mólfeleslegben 30%-os hidrogén-peroxidot adagolunk a reakcióelegybez. Katalizátorként előnyös ammónium-paramolibdenátot, illetve nátrium-wolframátot használni. A 16-dehidro-20-oxopregnán szerkezetű tér* mékek a kiindulási anyagként alkalmazott dinorkolánsav sóktól eltérően gyakorlatilag oldhatatlanok vízben, és kiválnak a reakcióelegyből. A termékek előnyösen tisztíthatok átkristályosítással. Az átkristalyosítási anyalúgba jutó termékek oszlop és p reparativ rétegkromatográfiás módszerrel tisztítbatók meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetét ultraibolya, infravörös, fH-NMR és tömegspektroszkópiai módszerekkel igazoltuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltettük: 1. példa 9or-hidroxi-4,16-preRnadién-3,20-dÍon előállítása" 9TI-liÍdro)a^oxo^3.24-dinör4T7( 20T-XÖU- dtén-22-savbóí 1076 mg (3mM) 9a-hidroxi-3-oxo-23,24-dlnor-4,17(2Ö)-koladién-22-savat feloldunk 30 ml víz és 3 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében. Az oldathoz hozzáadagoliuk 531 mg ammónium-paramolibdenát tetrahiarát 6 ml vízzel készített ol* dalát, melynek pH-ját előzőleg tömény aramónl*■■■•*■-................ltjuk. A kapott 8,5 szobahőmérsékleten tegt um-hidroxiddal 8,0 értékre állítjuk, A kapott 8,5 pH-jú reakcióelegyhez szobahőmérsékU 20 ml 25%-os hidrogén-peroxid oldatot cser 40 45 50 55 60 65 tétünk 2,5 óra alatt."A becsepegtetésre megjelenik a keletkező permolibdenát (MoÖ«2‘) vörös színe, és megindul a termék kiválása. A reakció* elegy erós habzását néhány csepp dikéórmctáü adagolásával csökkentjük. A reakció befejeződé* se után a csapadékos reakcióé legyet 30 percig 456C-on tartjuk a diklór-melán eltávolítására, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált terméket leszűrjük, és megszárítjuk. így 650 mg 9«-hidroxi-4,16-prcgnadien-3,20-diont akpunk, melyet acetonból, majd benzolból kristályosítunk át. Op.: 186-192 SC Ultraibolya színkép (etanol): Amtx 242 nm (« ,32 s m (3H (H-19), 25400) Infravörös színkép O 1666,1651, vC - C iH-NMR-spek 16), 5,9 s (H-4), 2,25 s 0.94 s (3H-18) Elemi analízis: C: Hl 2. Délda J q/3 fT~HS-nreonatrién-3.20-dÍon előállítása 3 -oxo-23.24-dinor-4.9( llTl7(20)-kolatri0n-;zi; -savból : «/OH 3528, vC - 610,1583 cnTr. pektrum (CDCU, ó): 6,77 ** “ (3H-2l), í,: pm. zámított: talált: 76,79% 76,67% 8,59% 8,54% T753 mi-4,9(10,17! (5 mM -kolatrién 4) 3-0X0-23,24-dinor-22-savat feloldunk
