198736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-dehidro-20-oxopregnán származékok előállítására
1 HU 198736 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű, részben ismert, 16-dehidroxi-20-oxo-pregnán-származékok - ahol R jelentése oxo-csoport, 1 — 4 szénatomos alkoxi-imino- vagy etilendioxi-csoport, X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és a pontozott vonalak további vegyértékkötéseket jelenthetnek — előállítá&ára Az (I) általános képlet alá tartozó vegyületek közül azon származékok ismertek az irodalomból, ahol R jelentése oxocsoport. X jelentése hidrogénatom és kettóskötések találhatók a 9(11) ésAmgy 4(5) továbbá a 16(17) szénatomok között. A 16-dehidro-20-oxopregnán-származékok a kortikoszteroidok szintézisének klasszikus intermedierjei az 50-es évektől /P.L.Julian és munkatársai: J.Am.Chem.Soc. 72, 5145 (1950)/. Előnyösen előállíthatók oxidativ kémiai lebontással különböző szapogeninekből, például dioszgeninből, tigogeninből, hekogeninbőí — R.E. Marker és munkatársai: J.Am.Chem.Soc. 61, 3592 (1939); 62, 518 (1940V, 69, 2167 (1947)“-, valamint egyes szteroid-alkalöídok aglükonjaiból, így szolaszodinból és tomatidinből (Y.Sato és munkatársai: J.Org. Chem. 22,1496 (1958)/.-Ismeretesek eljárások, amelyekben szapogenin-származékokbol, illetve szolaszodin-származékokból kiindulva állítják elő a 16-dehidro-progeszteront. így s 2,875,198 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 22-iso-4~spirosztén-3-onból, a 132 437 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás pedig szolaszodenonból és N-acetil-szolaszodenonbói ismerteti a fenti vegyület előállítását. Minthogy e kiindulási anyagul szolgáló szteroid-származékokat természetes eredetű szapogeninekből, illetve szteroid-alkaloidokból készítik, így ezek az eljárások a természetes alapanyagokat közvetlenül felhasználó módszerekkel szemben gazdasági előnnyel nem rendelkeznek. A 921 753 sz. német szabadalmi leírás szerint a 16-dehidro-progeszteront dehidro-epiandroszteron-acetátból kiindulva állítják elő a pregnán-oldallánc felépítésével. A denidro-epiandroszteron-acetátot ugyanakkor leggyakrabban éppen a dioszgeninből és szolaszodinból nyerhető, célvegyületerakkel - azonos szerkezti típusú, 3/?acetoxi-5,16- pregnadién-20-onból készítik a pregnán oldallánc lebontásával (Gazz.Chim. Ital, 87, 971 (1957)/. így az idézett német szabadalmTleírásban közölt eljárás A 16-20-oxo-pregnán-vázas krotikoszteroid-intermedierek előállítására ipari szempontból nem jöhet számításba. Bernstein és munkatársai dolgozhatnak (J. Am. Chem. Soc. 81, 4956 (1959)- a triamcinolon és dexametazon, valamint más nagyhatású 16- •szubsztituált kortikoszteroid gyógyszerek szintézisére alkalmas 4,9( 11), 16-prenatrién -3,20-dion intermediert 17a-nidroxi-4-pregnén-3,11,20- -trionból állítják elő. Ez a kiindulási anyag a kortikoszteroidokrajellemző 11-oxo- és l/-hidroxil-csoportot tartalmazza. Ahhoz, hogy a kívánt 4,9(í 1), 16-pregnatrién-3,20-dionhoz jussanak, e két értékes, hosszú szintetikus eljárással kialakított, funkciós csoportot eliminálni kell. Ezért ez az eljárás 4,9(ll1,16-pregnatrien-3,20-dion előállítására gazdaságtalan. A 60-as évek közepétől kezdődően a szapogeninek és a szteroid-alkaloidok mellett, olcsóbb áruk és könnyebb hozzáférhetőségük folytán, egyre nagyobb szerepet játszanak a gyógyszerszintézisek kiindulási anyagaként a szterinek, különösen a növényi eredetűszitoszterin. Ismeretes, hogy az állati és növényi eredetű szterinekből oldalláncúk részleges mikrobiológiai lebontásával 3-oxo-23,24-dinor-4,17(20)-kpladién-22-sav /3,994,933 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 9a hidroxi-3- -oxo-23,24-dinor-4,17,(20)koladién-22-sav (2 098 218 sz. angol szabadalmi leírás) állítható elő. A 23,24-dinorkolán-vázas szterin-lebontási termékekből megkíséreltünk pregnán-vázas, kortikoszteroid-szmtézis intermediereket készíteni. Kutatásaink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 3-oxo-23,24-dinor-4,17(20)-koladién-22-sav jó hozammal 4,16-pregnaaién-3,20-dionná. a 9a-hidroxi-3-oxo-23l24-dinor-4,17(20)-koíadién-22-sav pedig a szakirodalomban még le nem írt 9a-hidroxi-4-,16-pregnadién-3,20-dionná alakul át hidrogén-peroxia hatására, átmeneti fém (wolfram, molibdén, vanádium, titán) oxo-savak sóinak jelenlétében, semleges vagy lúgos vizes közegben. i Ilyen típusú átalakítás a szakirodalomból mind ez ideig nem vált ismertté. Felismerésünk lehetővé tette, hogy természetes szterinekből jó hozammal kortikoszteroid-szintézisekben intermedierként előnyösen hasznosítható 16-dchidor■ 20-oxo-pregnán-származékokat készíthessünk. E munkánk során először 9a-hidroxi-3-oxo-23,24-dinor-4,17(20)-ko!adién-22-savból a 9a-hidroxié-csoport kihasításával 3-oxo-23,24-dinor-4,9(ll),l7(20)-kolatrién -22- savat állítottunk elő [T-46366 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés]. Az ebben a vegyületben jelenlévő 9(ll)-es kettős kötés lehetőségei nyújt a kortikoszteroid-gyógyszerekre jellemző 11/3- -hidroxi-csoport, illetve U-oxo-csuport kialakítására, és a 9-es szénatomszámú halogén szubsztltuensek beépítésére, melyek a kortikosztíkoszteroidok gyulladásgátló hatását fokozzák. A 3-oxö^3,24-dinor-4,9(ll).(17)(2())-kolatrién-22-savba mikrobiológiai aehidrogénc/éssel bevittük a kortikoszteroid gyógyszerekben gyakran előforduló 1-es helyzetű kettős kötést Is IT-46 366 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés]. A 17(20)-es helyzetben telítetlen 23,24-dinorkolánsav-származekok pregnán-vázas vegyületekké való lebontására alkalmas áj módszerünkkel 3-oxo-23,24-dinor-4,9(11),17(20)-kolalrién-22-savból a már korábban előállított 4,9(11),16- -pregnatrién-3,20-dionhoz (S, Bernstein: J. Ara. Chem. Soc. 81, 4956 (1959), a 3-0X0-23,24-dinor-1,4,9( 11), 17(20)-koIatetrán-22-savból pedig 1,4,9(11). 16-pregnatetraén-3,20-dionhoz jutottunk, mely új kortikoszteroid szintézis intermedier. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
