198735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ellipticin-glikozidok előállítására
1 HU 198735 B 2 A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyület trialkilamin, mint savmegkötőszer jelenlétében történő reagáltalásával. A (III) és (IV) általános képletben a szubsztituensek jelentése az (I) általá-. nos képletnél megadott. A piridokarbazol alkaloidok, például az ellipticin, azaz az 5,1 l-dimetil-6H-pirido(4,3-b)karbazol (amikor az (A) általános képletben R jelentése hidrogénatom), a 9-meloxi-ellipticin (amikor az (A) altalános képletben R jelentése metoxicsoport), és a 9-hidroxi-ellipticin (amikor az (A) általános képletben R jelentése hidroxilcsoport), többek között az Aspidospermina és az Ochrosia levelében lévő alkaloidként ismertek. A közelmúltban jelent meg J. Rouess és munkatársai közleményében, a Bull. Cancer (Paris), 68, 437-441 (1981) irodalmi helyen, hogy a (B) íépletű 2-N-melil-9-hidroxi-ellipticinium-acetái (Celiptium) emlőrák ellen hatásos. R.W. Ciuthrie és munkatársai a J, Medicina! Chemistry, 18(7), 755-760 (1975) helyen megjelent közelményéből ismeretes, hogy az ellipliciq és a 9-metoxi-ellipticin tumor-ellenes hatást mutat kísérleti állatoknál, egér limfoid leukémia L- 1210 és szarkoma 180 (szilárd) esetén. Az 58 35196. számú japán vizsgált közzétételi iratbó (Kokoku) és az I 436 080. számú nagy-britannia* szabadalmi leírásból ismert, hogy a 9-hidroxi-el lipticin egér limfoid leukémia L-1210 ellenes ha tása mintegy 100- 1000-szerese a 9-metoxi-ellip ticin ilyen hatásának. Amirjt említettük, a piridokarbazol vázzal rendelkező vegyületek azért hasznosak, mert daganatellenes hatásuk van. Ezeknek a vegyületeknek az előállítása igen sok tanulmányban szerepel, ilyen például L.K.Dalton és munkatársai: Aust. J. Chem. 20, 2715-2727 (1967), Lallemand és munkatársai: Tetrahedron Letters, 15. szám, 1261-1264 (1978) helyen publikált munkája és a 9445. számú európai szabadalmi leírás is ezzel foglalkozik. Továbbá a 4 434 290. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint bizonyos szubsztituensekkel helyettesített piridokarbazol vázas vegyületek hatásosak az egér limfoid leukémia L-1210 ellen. Sem az ellipticint, sem a 9-mcloxi-ellipticinl és a 9-hidroxi-ellipticin nem alkalmazták azonban még klinikai daganatellenes szerként. Ennek többek között — az az oka, hogy ezeknek a vegyületeknek igen rossz a vízoldhatósága. ' Az 58-222087. számú japán nem vizsgált közzétételi iratban ugyan (Kokai) javasolják a 2-alkil-9-hidroxi-ellipticiniumsók oxidációját annak érdekében, hogy aminosavakat, oligopeptideket, nuklcotidokat vagy nukleozidokat vigyenek be a váz 10-helyzelére, ezeknek a vegyületeknek azonban nincs meg a kívánt élet-meghosszabbító hatásuk az egér limfoid leukémia L 1210-zel szemben. A fent említett problémák megoldására számos vegyületet szintetizáltunk, amelyek az ellipticin-származékok 2-helyzetű nitrogénjéhez glikozid kötéssel kapcsolódó különféle cukrokat tartalmaznak, ezek között találhatók az említett (I) általános képletű vegyületek is (lásd még a 61-37799. számú japán és az EP-A-0173462. számú európai nem vizsgált szabadalmi közzétételi iratot). A jelen találmány célkitűzése, hogy javítson a technika ismerteteti állásából megismerhető eljárásokon, és eljárási javasoljon ellipticin-glikozid előállítására. A találmányt és előnyeit a következőkben részletesen ismertetjük. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű ellipticin-glikozidok és optikailag aktív izomerjeik előállítására R1 jelentése 1 — 3 szénatomos alkoxiesoport, R3 jelentése 2 — 5 szénatomos alkanoilcsoport és X jelentése klóratom vagy brómatom. Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű ellipticinvegyületet, a képletben R1 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel, a képletben R3 és X jelentése a fenti, trialkil-amin mint savmegkötőszer jelenlétében szerves oldószerben reagáltatunk. Kísérleteket végeztünk számos gyógyászatiig hatásos ellipticin-származék előállítására, közben megfigyeltük az elliplicin daganatellenes hatását, és megkíséreltük az elliplicin vázas vegyületek igen rossz vízoldhatóságát növelni. Korábbi kísérleteink során azt találtuk, hogy a fent említett probléma megoldható, ha az ellipticin származék 2-helyzetű nitrogénatomjához cukormolekulát kapcsolunk, lásd a 61-37799. számú japán (vagy EP-A-0173462. számú európai) nem vizsgált közzétételi iratot. Ebben az eljárásban azonban savmegkötő anyagként gyengén bázisos fém vegyületeket használunk. Ezek közül a fémvegyületek közül legelőnyösebb a kadmium-karbonát használata. A reakció befejezése után azonban a szervetlen aoyagot el kell választani a terméktől, például oszlopkromalográfiával. Továbbá, a fém kadmium komplex vegyületeket képez az ellipticinszármazékokkal, ezáltal gátolja az ellipticin elválasztását. Óvatos elválasztásra van tehát szükség, pzek a problémák megoldhatók, ha a gyengén bázikus fémvegyületek helyett szerves oldószerben oldható savmegkötö anyagot alkalmazunk, le olyan anyagot kell találni, amely alkalmas a .(termelés és a sztereospecifikus szelektivitás ipvelésére. Már eddig is számos javaslat született piridináz nitrogénatomjának halogénezett cukorral ,Örlénö kvaternerré tételére, lásd például LJ. Haynes és munkatársai: J. Chem. Soc. 3727-3732 (1957) munkáját. Azonban, ha ezeket az előállítási eljárásokat részletesebben megvizsgáljuk, ízt látjuk, hogy nem alkalmasak optikailag aktív likotin-amid nukleotidok megfelelő előállítására. Éppen ezért kísérletek történtek az optikailag aktív vegyületek hatékony előállítására, és e/ek eredménye az volt, hogy a kívánt vegyületek 10 15 20 25 30 35 40 45> 50 55 60 65 2
