198735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ellipticin-glikozidok előállítására
1 HU 198735 ß 2 sikeresen előállíthatok, ha a reakciórendszerhez gyengén bázisos fémvegyülelet, például kadmium-karbonátot, kalcium-karbonátot vagy réz karbonátot adnak. Azonban azáltal, hogy a folyamathoz szükség van a gyengén bázisos fémvegyület reakciórendszerhez történő hozzáadására, még egy lépés válik szükségessé a reakcióban képződött kívánt vegyület elválasztására és tisztítására. Ezért kísérleteket folytattunk, hogy olyan savmegkötő anyagot találjunk, amely análkül képes teljesíteni ezt a feladatot, hogy szükség lenne az elválasztó és tisztító lépésre. Azt találtuk, hogy trialkil-amin vegyület alkalmazása adja az optimális eredményt. A találmány szerint 1,5 —2,5 ekvivalens menynyiségű fent említett (IV) általános képletű vegyület egy ekvivalens mennyiségű trialkil-amin jelenlétében jól reagál a fent említeti (III) általános képletű ellipticin vegyületlel. A reakciót könnyű elvégezni a szerves oldószerben történő melegítéssel. A találmány szerint savmegkötő reagensként a trialkil-aminok közül előnyösen például trietil-amint, diizopropil-etil-amint, dipropil-etil-amint, tripropil-aminl, triizopropil-amint és tributil-aminl alkalmazunk. A jelen találmány gyakorlatában használható szerves oldószerek közül megemlítjük a nitrometánt, az acetonitrill, a propionitrilt, a benzolt, toluolt, xilolt, a dimetil-formamidot, dimelilszulfoxidot és az anilint. Habár a reakció hőmérsékletére és időtartamára nézve nincsenek kritikus határok, előnyösen reflux hőmérsékleten, 4-10 percig végezzük a reakciót. Ha a reakciót a fent ismertetett módon hajtjuk végre, a kívánt (I) általános képletű ellipticin-glikozidot kapjuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet hűtjük, hogy csapadék váljon ki, és a kapott csapadékot hagyományos módszerrel (például szűréssel vagy centrifugálással) elválasztjuk. így az (I) általános képletű ellipticinglikozidot jó kitermeléssel nyerhetjük ki. A jelen találmány szerint halogénezett cukorként előnyösen arabino-piranozil-halogenidet használunk, de más cukrok, például eritróz, treóz, ribóz, xilóz, lixóz, glükóz, mannóz, allóz, altróz, gulóz, idóz, galaktóz, lalóz, ramnóz, fukóz halogén-szrámazékai is nyilvánvalóan alkalmazhatók halogénezett cukorként. Amikor arabinopiranozil-halogenidet alkalmazunk, triell-amin felhasználása mellett gyakorlatilag kvantitatív tudjuk a kívánt vegyületet kinyerni. Amennyiben az említett egyéb cukrokat alkalmazzuk, akkor a kapott vegyületre csökken a sztereospecifikus szelektivitás. A jelen találmányt a következő példákkal közelebbről bemutatjuk. 1. példa 2-(2.3.4-trio-Q-Acelil-alfa-L-arabino-piranozil)-9-metoxi-ellipticinium-bromid előállítása /(VII) képlet, a képletben Ac jelentése acetilcsoport/ 8,28 g (0,03 mól) 9-metoxi-elipticint, 20,34 g (0,06 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-L-arabino-piranozil-bromidot és 4,2 ml (0,03 mól) trietil-amint 300 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd reflux mellett forraljuk 5 percig. Ezután a reakcióelegyet gyorsan lehűtjük jeges vízben, és a képződő kolloid csapadékot gyűjtjük. A csapadékot háromszor mossuk kloroform és éter 1:4 arányú keverékével, és az így kapott csapadékot (alfa/béta = 100:1,1) 880 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, 7,56 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 41%. Az átkristályosítás anyalúgjából töményítés és acetonitrilből való átkristályosítás után további 3,53 g (19%) célvegyületet kapunk. Az alfa- és a béta-termék közötti arányt nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával határozzuk meg (LC) a következő paraméterekkel: Kolonna: Nova-pack C-18, 15 cm x 3,9 mm átmérő, Mozgó fázis: 0,1 M ammónium-acetát xecetsav puffer/metanol (pH = 3) 2:1 arányú keveréke, Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc, Detektálás: 318 nm-es UV detektor. A kapott vegyület fizikokémiai tulajdonságai a következők: Kristály forma: amorf kristályok, (alfa)láD °C: -46° (C = 0 16, H20), IR spektrum (KBr, CM' ): 1750, 1640, 1590, 1480, 1420, 1370, 1300, 1240, 1220, 1120, 1090, 1060, 1030, 960, 930, 810. UV spektrum (lambdaetanolmax, nm): 228 (ti5000), 249 («24000), 256 («24000), 268 («24000), 282 («21000), 325 («25000). Tömegspektrum (SIMS, m/z): 535 (C,yH31N2()8) + . ‘H-NMR spektrum (CDCI3, áppm) 1.68 (3H.s), 1.98 (3H.s), 2.03 (3H.s), 2.32 (3H.s), 2.46 (3H.s), 3.94 (3H.s), 4.41 (lH.dd, J = 13 Hz, 1.8 Hz), 4.65 (lH.d, J = 13 Hz), 5.50 (2H.m), 5.61 (IH.brs), 7.06 (lH.brs), 7.20 (lH.d, J = 9 Hz, l’-H) 7.32 (lH.dd, J = 2 Hz, 7 Hz) 7.61 (lH.d, J = 7 Hz) 8.12 (lH.d, J = 9 Hz) 8.17 (lH.d, J = 9 Hz) 10.18 (lH.s) 11.94 (lH.brs) (TMS-t belső standardként használjuk). 1. referencia példa 2-alfa-L-Arabino-piranozil-9-hidroxi-ellipticinium-bromid előállítása ((V) képletű vegyület) 40 g (0,065 mól) 2-(2,3,4-tri-ü-acetil-alfa-L- arabino-piranozil)-9-metoxi-ellipticinium-bromidot feloldunk 650 ml 47 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid oldatban, és a kapott oldatot 30 percig refluxáltatjuk. A kapott reakcióelegyet jégbehűljük, majd 650 ml víz hozzáadása után jeges fürdőben 3 6- rán át. Az így képződött csapadékot 10 percig 4000 fordulat/perc sebességgel centrifugálva elválasztjuk. Ezután kevés hűtött vízzel mossuk. A kapott csapadékot 500 ml forrásban lévő vízben feloldjuk, és 1000 ml etil-alkohol hozzáadásával átkristályosítjuk. Az átkristályosítás után kiváló $ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
