198733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-acetil-neuraminsav sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198733 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képierű új N-acetil-neuraminsav-sók és ezeket tartalmazó, elsősorban köptető hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben — ha n értéke 1 — Z jelentése lítium-, kálium-, nátriumatom, ammóniumcsoport, szerves ammónium- vagy atomcsoport, és ha n értéke 2 — Z kalcium-, bárium- vagy magnéziumatom. Az N-acetíl-neuraminsav - szialinsav - számos bakteriális és állati glikolipid és glikoproteid alkotórésze. Kémiájából és biológiai jelentőségéről Gottschalk számolt be (The Chemistry and Biology of Sialic Acids and Related Substances, London, Cambridge University Press, I960.). A szialinsav hat a vérsejtekre, az immunrendszerre és a vírus betegségekre (Nature /New Biol./ 236. 213-215 /1972/; J. Physiol. 234. 66P /1973/; Tbrpmbos. Haemostas. 36,66/1977/). A közleményekben sóit és ezek hatását nem említik. Megállapítottuk, bogy az (1) általános képletű új sóknak elsősorban köptető hatásuk van, mivel elősegítik a nyálkahártya csillós sejtjeinek mozgását, és kedvezően hatnak a köpet Teológiai tulajdonságaira. Az (I) általános képletű sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az N-acetil-neuraminsavat a megfelelő alkálifém- vagy aikáliföldfém-vegyüleltel vagy ammóniával vagy szerves ammónia- vagy aminvegyülettel, például alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonáttal vagy -hidroxiddal semlegesítjük, és a kapott sót elkülönítjük. Az N-acetil-neuramínsav sóinak köptető hatása a következő két funkciónak tulajdonítható: fiziológiai változás létrehozásával megkönnyíti a köpést, amennyiben hatnak a köpet Teológiai tulajdonságaira, például folyékonyságára, folyásszámára, nyújlhatóságára, ragadósságára, feszülés-csökkenési idejére, stb., továbbá elősegítik a köpet csillék által való továbbítását, amennyiben közvetlenül fokozzák a légutakban lévő csillék csapásszámát. Ezeket a funkciókat egy olyan kísérletben bizonyítottuk, amelyben egy csillócsoport rotáló mozgását N-acetil-neuraminsav sójának alkalmazása előtt és után összehasonlítottuk az emberi légúlban lévő csillósejteket vizsgálva; továbbá végeztünk olyan kísérletet, amelyben béka palatális nyálkahártya csilióinak nyálkatovábbító tulajdonságát hasonlítottuk össze N-acetil-neuraminsav sójának adása előtt és után. Klinikai alkalmazáskor a találmány szerinti köptelőt például a következő készítmény formájában használtuk. Először az N-acetil-neuraminsav sóját acbátmozsárban jól elporítottuk, hogy 1 és 20 mikron közöui szemcseméretű finom port kapjunk. Utána a finom port fokozatosan laktózzal kevertük, és 10-20-szorosára hígítottuk. Ezt követően a keverék 20 — 40 mg-os részleteit ismert módszer szerint kapszulába vagy burokba töltöttük. Előnyösen kapszulát porított aerosol esetéa és burkot folyékony aerosol esetében használtunk. Azt, hogy a köptetőt porított aerosolként vagy folyékony aerosolként alkalmazzuk, a paciens tüneteinek alapján határozzuk meg. A dózis rém szerint 0,5-5 mg/alkalom. A köptetőt legalát kétszer kell adni naponta, de ez változhat, ha tünetek ezt indokolják. A gyógyzserhatástani és az akut toxieitási viz gálatok eredményei azt mutatják, hogy a napot kénti adagolások számát nem kell korlátozni. Amennyiben a köptetőt porított aerosol fői májában alkalmazzuk, akkor valamilyen porads golót, például insufflatort vagy nebulizátoi használunk, és ha folyékony aerosolként alka mázzuk, akkor valamilyen folyadékporlasztó például aerosol-készüléket használunk. A találmány szerinti köptetőszer kiváló köpei eltávolító hatást fejt ki, ha helyileg alkalmazzul Megváltoztatja a köpet tulajdonságait, a köpe Teológiai tulajdonságaira, például a folyásszámr és a viszkozitásra hatva megkönnyíti a köpés Másrészt közvetlenül aktiválja a csillós sejteke így a csillócsapásokkal elősegíti a köpést. A találmány szerinti eljárást, valamint az i sók hatását a következő példákban részletese ismertetjük. 1. példa N-Acetil-neuraminsav-ammóniumsó 12 g N-acetil-neuraminsavat oldunk 150 m vízben. A vizes oldathoz keverés közben addi; adunk telített vizes ammóniaoldatot, amíg az ol dat pH-ja semleges lesz (pH 6,7). Az oldato megszűrjük, és a maradékot fagyasztva szárítju! (egy napig), így 12,2 g fehér, kristályos anyago kapunk. Olvadáspont: 150 °C-nál elbomlik. Ammóniumsó kvalitatív reakciója: A Japái Gyógyszerkönyv 10. kiadásának általános vizsgá lati módszerei szerint. Az ammóniumsóhoz fölös mennyiségű nátri um-hidroxid reagenst adunk, és az elegyet meg melegítjük. Az elegy ammóniaszagot áraszt, és i gőze a piros lakmuszpapírt megkékíti. Az N-acetil-neuraminsav-ammóniutmó-mo nohidrát elemanalízisének eredménye i Cj)H22N209 összegképletre: számított: C: 38,48, H: 7,05, N: 8,16, 0:46,60%; talált: C: 38,11, H: 6,92, N: 8,17, O: 46,80%. 2. példa N-Acetil-neuraminsav-kalciumsó 200 ml desztillált vizet adunk 10,1 g (0,0323 mól) N-acetii-neuraminsav és 1,162 g (0,0162 mól) kalcium-karbonát keverékéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, amíg a kalcium-karbonát teljesen feloldódik (pH 6,55). Az oldatot szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk, majd megszárítva 11,0 g színtelen tűs kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: > 140 °C (bomlás közben). A kalciumsó minőségi vizsgálata: A Japán Gyógyszerkönyv 10. kiadásának általános vizsgálati módszerei szerint. (1) A kalciumsó lángfestési vizsgálatakor sárgásvörös színt észlelünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
