198730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromásan szubsztituált aza-cikloalkil-alkán-difoszfonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 1987 V) B 2 miket nagyvákuumban szárítjuk így a 4-aza-2- -bróm-7-(p-klór-fenil)-4-(4-metoxi-benzil)-l,6- -heptadién-3,5-diont nyerjük, sötétbarna olajos anyag alakjában, melyet azonnal tovább reagáltatunk. bl) 111,8 g 4-aza-2-bróm-7-(p-klór-fenil)-4- -(p-meloxi-benzil)-l,6-heptadién-3,5-dion és 0,6 g 2,6-di-terc-butil-p-krezol 1,4 liter xilolial készített oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Lehűtés után a sötétbarna csapadékot a fekete reakcióoldattól elválasztjuk, éterrel felkeverjük, szűrjük, majd éterrel mossuk. Acetonitrilből történő frakcionáll kristályosítással először az exo-l-bróm-6-(4-p-klór-fenil)-3-(p-metoxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5]heptán-2,4- -dion válik ki, világossárga kristályos anyag alakjában. Olvadáspontja 177—180 °C. Második termékként pedig a diasztereomer endo-l-bróm-6- -(p-klór-fenil)-3-(p-metoxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11,5 • l‘,5]heptán-2,4-diont nyerjük, mely 142,5—143,5 °C-on olvad. cl) 52,1 g exo-l-bróm-6-(p-klór-fenil)-3-(p-metoxi-benzil)-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5|heptán-2,4-dion 2,1 liter acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 249 g cérium(IV)-ammóniumnirát 330 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután 40 °C-ra melegítjük, majd lassan ismét szobahőmérsékletűre hűtjük és további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet térfogatának harmadrészére pároljuk be és 1,6 liter vízzel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel, éterrel és etilaccetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. így az exo-l-bróm-6-(p-klór-fenil)-3- aza-biciklo[3.11,5 • l1,5]heptán-2,4-diont nyer jük, sárga kristályok alakjában. A termék 231 - -232 °C-on olvad. dl) 58,5 g exo-l-bróm-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3J:i^ • l1,5]heptán-2,4-dion és 1,9 g bisz-azo-izobutiro-nitril 1 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 60 g tri-n-bulil-ónhidridel adunk. A reakcióoldatot 4 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Végül vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot ciklohexánban felvesszük, szűrjük, és éterrel mossuk. így az exo-6-(p-klór-fenil)-3- -aza-biciklo[3.11,5 ■ l1,5|heptán-2,4-diont nyerjük fehér kristályos anyag alakjában. Ez a termék 179-181 °C-on olvad.' el) 3,5 g exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11 ^ • 11,5]heptán-2,4-diont 75 ml toluolban 24 ml nálrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát-toluol oldattal (70%-os, FLUKA) reagáltatjuk és 24 ml tömény nálnumhidroxid oldattal a 4d2) példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk. Így az exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo{3.11,5 • l1,5]heptán-hidrokloridot nyerjük, mely 201-203 °C-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazandó 1-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5Jheptán-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: a2) 88,8 g 2-fenil-akrilsav 7 ml dimetilformfimid és 1,6 liter metilénklorid elegyével készített oldatához, keverés közben, két és fél óra alatt, szobahőmérsékleten 103 ml oxalilklorid 400 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A barna, olajos terméket 600 ml éterben felvesszük és a ragacsos maradéktól elválasztjuk. Diatómaföldön (HYFLO - Super-Ce®) keresztül szűrjük és vákuumban bepároljuk. A barna olajos anyagot 0,8 liter metilénkloridban oldjuk és 95,6 g N-(p-metoxi-benzil)-akrilamid, 6,43 g 4-dimetil-amino-piridin és 63,1 g trietilamin 1 liter metilénkloriddal készített, 0 — 5 °C- ra hűtött oldatához csepegtetjük. A hozzáadás után három órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 250 ml térfogatúra pároljuk be, és 1 liter étert adunk hozzá. A szerves fázist a ragacsos maradékről dekantáljuk. A maradékot háromszor 500 — 500 ml éterben felvesszük és a szerves fázist minden alkalommal dekantáljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml térfogatúra pároljuk be és HYFLO-Super-Cel®-en (s.o.) keresztül szűrjük. Szárazra párlás után a 4-aza-4-(p-metoxi-benzil)-2-fenil-l,6- heptadién-3,5-diont nyerjük, barna olajos anyagként, melyet azonnal feldolgozunk. b2) 65,7 g 4-aza-4-(p-metoxi-benzil)-2-fenil-l,6-heptadién-3,5-dion és 0,5 g 2,6-di-terc-butilp-krezol 1 liter 1,3-diklór-benzollal készített oldatát hal órán át keverjük 170 °C-on. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot toluol—éter (9:1) eleggyel 2,5 kg szilikagélen kromalografáljuk. Az így nyert barna olajos anyagot 550 ml di-izopropil-éterben 70 °C-on oldjuk és keverés közben, jégfürdőben lehűtjük. A csapadékot szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. így a 3-(4-metoxi-benzil)-l-fenil-3-aza-biciklo[3.11’J • • ll,5]heptán-2,4-diont fehér kristályos anyag alakjában nyerjük, mely 87 — 88 °C-on olvad. c2) 53 g 3-(4-metoxi-benzil)-l-fenil-3-aza-biciklo[3.l’’^ ■ l*,5]heptán-2,4-dion 560 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten 344 g cérium(IV)-ammóniumnitrát 1,1 liter acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük, keverés közben. Egy óra múlva 515 ml vizet adunk hozzá és 2 órán át keverjük. Az acetonitril ledesztillálásával fele térfogatúra szűkült reakcióelegyet egy liter vízzel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A barnássárga kristályos anyagot 800 ml metilénkloridban felvesszük, 11 ml n-propil-amint adunk hozzá és egy éjszakán át állni hagyjuk. A fekete oldatot bepároljuk és a barna, kristályos anyaghoz 80 ml metilénklorid-éter (1:1) elegvet adunk, szűrjük és nagyvákuumban szárítjuk. így az l-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5]heptán-2,4- -diont fehér kristályos anyag alakjában nyerjük, mely 217 — 218 °C-on olvad. d2) 3 g l-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5jheptán-2,4-dion 150 ml toluollal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában 25,5 ml nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát-to)uol oldatot (70%-os; FLUKA) csepegtetünk. A hozzáadás alatt a hőmérséklet, külső hűtéssel, jégfürdőt alkalmazva 25 — 35 ®C. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten és vé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
