198730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromásan szubsztituált aza-cikloalkil-alkán-difoszfonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198730 B 2 gül egy órán ál forraljuk visszafolyatás közben. Jégfürdőben 10-15 °C-ra bűtjük le és 25,5 ml tömény nálrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. A szenes fázist dekantáljuk és a vizes fázist toluollal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 100 ml vízzel és egyszer 70 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Magnéziumszulfát hozzáadása után a szerves fázist szűrjük, és vízsugárszivattyús vákuumban beszűkítjük. A barnás, olajos anyagot 50 ml éterben oldjuk. Az l-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 • l1,5)heptán-hidrokloridot sósavgáz bevezetésével kristályos termékként nyerjük. Ezt szűrjük, éterrel még egyszer feliszapoljuk, ismét szűrjük és végül nagyvákuumban egy éjszakán át szárítjuk. Az így kapott fehér kristályos anyag 248 - 249 °C.-on olvad. 5. példa Egyenként 75 mg hatóanyagot, például 3-(4~ -fenil-piperidino)-l-hiroxi-propán-l,l-difoszfonsavat tartalmazó tablettákat a kővetkezőképpen állíthatunk elő: Alkotórészek (1000 tablettára) Hatóanyag 75,0 g Laktóz 268,5 g Kukoricakeményítő 22,5 g Polietiléngliko! 6000 5,0 g Talkum 15,0 g Magnéziumsztearát 4,0 g Ionmentesített víz Előállítás szükség szerint. A szilárd alkotórészeket először egy 0,6 mm lyukméretű szitán áttörjük. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, lalkumot, magnéziumsztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készített, forrásban lévő oldatához adjuk. A kapott csirizt a poralakú anyagokhoz öntjük, az egészet összekeverjük és szükség esetén víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35 °C-on szárítjuk, egy 1,2 mm lyukméretű szitán áttörjük és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 10 mm átmérőjű, a felületén osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek minden esetben 75 mg más, az 1-4. példákban leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. 6. példa Egyenként 10 mg hatóanyagot, például 3-(4- -fenil-piperidino)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: Összetétel (1000 tablettára) Hatóanyag Laktóz Kukoricakeményítő Polietilénglikol 6000 Talkum Magnéziumsztearát lonmcntesíletl víz 10.0 g 328,5 g 17,5 g 5.0 g 25.0 g 4.0 g szükség szerint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Előállítás A szilárd alkotórészeket először egy 0,6 mm lyukméretű szitán áttörjük. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett csirizt a poralakú anyagokhoz öntjük, az egészet összekeverjük és szükség esetén víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35 °C-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán törjük át és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 10 mm átmérőjű, a felületén osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek 10 mg más, az 1 — 4. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. 7. példa Egyenként 100 mg hatóanyagot, például 3-(4- -fenil-piperidino)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat tartalmazó zselatin kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő: Összetétel (1000 kapszulára) Hatóanyag 350,0 g Mikrokristályos cellulóz 30,0 g Nátriumlaurilszulfát 2,0 g Magnéziumsztearát 8,0 g A nátriumlaurilszulfátot egy 0,2 mm lyukméretű szitán a hatóanyaghoz (liofilizált) szitáljuk és a két komponenst tíz percen át alaposan öszszekeverjük. Ezután a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukméretű szitán hozzászitáljuk és tíz percen át ismét alaposan összekeverjük. Végül a magnéziumsztearátot szitáljuk hozzá egy 0,8 mm lyukméretű szitán és további 3 percen át tartó keverés után a keverék 390 — 390 mg-ját töltjük 0 nagyságú (nyújtott) zselatinkapszulákba. Hasonló módon állíthatunk elő olyan kapszulákat, melyek egyenként 100 mg más, az 1 — 4. példákban leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. 8. példa 0,2%-os injekciós- vagy infúziós oldatot például a következőképpen állíthatunk elő: Hatóanyag például a 3-(4-fenil-piperidini)-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav vagy valamely sója 5,0 g Nátriumklorid 22,5 g Foszfátpuffer pH = 7,4 300,0 g lonmentesített víz 2500,0 ml-ig feltöltve. A hatóanyagot 1000 ml vízben oldjuk és égy mikroszűrőn keresztül szűrjük. Hozzáadjuk a pufferoldatot és vízzel 2500 ml-re töltjük fel. Ezután 1,0 vagy 2,5 ml-enként üvegampullákba töltjük (ezek az ampullák 2,0, illetve 5,0 mg hatóanyagot tartalmaznak). 8
