198730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromásan szubsztituált aza-cikloalkil-alkán-difoszfonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198730 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képlett! aromásán szubsztituált aza-cikloalkil-alkán-difoszfonsavak — mely képletben R jelentése fenilcsoporttal, (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált, az alk csoporttal egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, 3-9 tagú cikloalifás-csoport, és alk 1 — 7 szénatomos alkiléncsoport - előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) képlett! vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fent említett fenil-szubsztituensek előnyösen egy C-atomon keresztül kapcsolódnak a cikloalifás-csoporthoz, de adott esetben N-atomon keresztül is kapcsolódhatnak. A szóbanforgó cikloalifás-csoport az alkiléncsoporttal áthidalt is lehet. R csoportokként főként adott esetben szubsztituált monociklusos, illetve rövidszénláncú alkiléncsoporttal áthidalt, azaz biciklusos, 4-8-, főként 5-8-tagú mono- vagy diaza-cikloalkil-csoportok, például pirrolidino-, piperidino-, azaz 3- -aza-biciklo[3.11,5 • l1,5]hept-3-il-, 1,2,5,6-tetrahidro-piridino-, piperazino-, hexahidro-azepino-, 3-aza-biciklo[3.11,5 • ll,5]hept-3-il- és oktahidro-azocino-csoportok említendők. R csoportok például a következők: 3-fenil- illetve 3-(p-klór-fenil)-pirrolidino-csoportok, 4-fenil-, 4-(p-metoxi-fenil)-, 4-(p-metil-fenil)-, illetve 4-(p-fluor-fenil)- vagy 4-(m-fluor-fenil)-piperidino-csoportok, 3-fenil-3,5-metilén-piperidino-, azaz 2-fenil-3-aza-biciklo[3.11,5 • ll,^]hept-3-il-csoportok, 4-(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidino-, azaz 6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,s • l'^jhept-S-il-csoportok, például az exo- vagy mindenekelőtt az endo-4-(p-klór-fenil)-3,5-metilén-piperidino-csoport, azaz az exo- vagy mindenekelőtt az endo-6-fenil-3-aza-bicikIo[3.11,5 ■ • l1,5jhept-3-il-csoport, továbbá az 1-fenil- illetve l-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.11,5 ■ l1,5]hept-3-il-csoport, 4-fenil-piperazino-csoport, 1-fenil- illetve l-(p-klór-fenil)-3-aza-bicikío(3.2.01,5Jhept-3-il- csoport és a 4-fenil-oktahidro-azocino-csoport. Az ezután következőkben rövidszénláncú csoportok és vegyületek alatt olyanok értendők, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Továbbá az általános elnevezések a következő jelentésekkel rendelkeznek: Az 1 - 4 szénatomos alkoxi-csoport például a metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi- vagy a butiloxicsoport, továbbá az izo-, szekunder- vagy le rcie r-but doxi-csoport. Halogénatom például egy, legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, például a klóratom, továbbá a fluor-, vagy a brómatom. Az alk 1 — 7 szénatomos alkiléncsoport előnyösen egyenesláncú 2 — 5 szénatomos alkiléncsoport, például az etilén-, az 1,3-propilén-, az 1,4-butilén- vagy az 1,5-pentilén-csoport, továbbá a metilén-, 1,2-propilén-, 1,2- vagy 1,3-butilén- vagy 1,4-pcntilén-csoport, de lehet egy hexilén- vagy heptilén-csoport is. Az alk csoport, mint az R csoport hídtagja például metiléncsoportot vagy másodsorban etiléncsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Így e vegyületek elsősorban kifejezett kalciumanyagcserét szabályozó hatással rendelkeznek melegvérűek esetén. Patkányokon a csont-reszorpcióra kifejezett gátló hatást mutatnak, mely az Acta Endocrinol. 78, 613 — 624 (1975) szerinti kísérleti elrendezésben 0,01 -1,0 mg/kg szubkután adagolás során a szérum-kalcium-koncentráció PTH-indukált emelkedésével vagy a TPTX (Thyroparathyroidectomised) patkánykísérletben 0,001 — 1,0 mg szubkután adagolás után fellépő D3 vitamin által kiváltott kísérleti hiperkalcaemiával mutatható ki. Ezen kívül a Walker —256 —tumorok által indukált tumor-hiperkalcaemia gátlását figyelhettük meg 1,0—100 mg/kg dózisban történő orális adagolás esetén. A találmány szerinti vegyületek ezen kívül patkányokon Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963), valamint Kaibara és munkatársai, J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984) által leírt kísérleti elrendezésben végrehajtott adjuváns-arthritis vizsgálatban 0,01 - 1,0 mg/kg szubkután dózisban kifejezetten gátló hatást mutattak a krónikus-arthritikus folyamatokra. Ezért a találmány szerint előállított vegyületek kiválóan alkalmasak gyógyszerek hatóanyagaként a kalcium-anyagcsere zavaraival kapcsolatba hozható betegségek kezelésére, például az ízületek gyulladásos folyamatainak, ízületi porcok degeneratív elváltozásainak, osteoporosis, periodontitis, hiperparathyreodizmus kezelésére, valamint béredények vagy beültetett protézisek kalcium-felhalmozódásainak kezelésére. A találmány szerinti vegyületek előnyösen befolyásolják az olyan betegségeket, melyek során a nehezen oldható kalciumsók rendellenes felhalmozódása figyelhető meg, például az arthritis körébe tartozó betegségek, például Morbus bechterew, neuritis, bursitis, periodontisis, tendinitis, fibrodysplasia, osteoarthrosis és artereosclerosis, valamint az olyan betegségek, melyeknél a kemény testszövetek rendellenes feloldódása kerül előtérbe, például a hereditális hypophosphatasia, ízületi porcok elváltozásai, különböző eredetű osteoporosisok, Morbus paget és osteodystrphia fibrosa, valamint a tumorok által kiváltott osteolitikus folyamatok. A találmány tárgya eljárás mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R fenilcsoporttal vagy (1 — 4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal ős/vagy halogén-fenil-csoporttal vagy dihalogén-fenil-csoporttal — ahol a halogénatom legfeljebb 35-ös rendszámú — szubsztituált pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, 3,5-metilén-piperidino-, azaz 3-aza-biciklo[3.11,5 • ll*5)hept-3-il vagy oktahidro-azocinocsoport, és alk egyenesláncú 2 — 5 szénatomos alkiléncsoportot jelent. 5 10 15 20 25 30 .15 40 45 50 55 60 65 2
