198730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromásan szubsztituált aza-cikloalkil-alkán-difoszfonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198730 B 2 A találmány tárgya előnyösen eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R egy 4-R’-pirrolidino-, illetve 4-R'-piperidino-csoportot vagy 4-R’-3,5-metilén-piperidino-, azaz 6-R’-3-aza-biciklo[3.11,5 ■ lr,5]hept-3-il-csoport, például 4-endo R’-3,5-metilén-piperidino-, azaz 6-R’-3-aza-biciklo[3.11,5 • l^jhept-3-il-csoportol jelent, ahol R’ szubsztituálatlan vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és alk egyenesláncú, -(CH2)n- általános képletű 2 — 5 szénatomos alkiléncsoport, ahol n egész szám és értéke 2—5. A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R egy 3-R’-pirrolidino- vagy 3- vagy 4-R’-piperidino-csoportot jelent, ahol R’ szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatommal szubsztituált fenilcsoport és alk egyenesláncú -(CH2)n" általános képletű alkiléncsoport, ahol n egész szám és értéke 2-től 5-ig terjed. A találmány tárgya nevezetesen eljárás a példákban említett (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol X3 karboxil-, karbamoil- vagy cianocsoportot, előnyösen karboxil- vagy cianocsoportot jelent, foszforossawal és foszfortrikloriddal reagáltatunk, a primer terméket hidrolizáljuk és egy X3 csoportként ciano- vagy karbamilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületből kiindulva nyert (V) általános képletű közbenső termékben, illetve valamely sójában az aminocsoportot salétromossawal kezelve hidroxilcsoportra cseréljük ki. A (IV) általános képletű vegyületek foszforossawal és foszfortrikloriddal történő reakcióját a szokásos módon végezzük. A foszforossav-komponenst előnyösen feleslegben alkalmazott foszfortriklorid és víztartalmú — például a kereskedelemben szokásos körülbelül 75 —95%-os, előnyösen 85%-os — foszforsav reakciójával in situ képezzük. A reakciót előnyösen melegítés közben, például körülbelül 70 °C és körülbelül 120 *C közötti hőméi ikleti tartományban, megfelelő oldószerben, például tetraklóretánban vagy paraffinolajban végezzük, a feldolgozás hidrolitikus úton történik. Az (V) általános képletű vegyületeket salétromossawal a szokásos módon kezeljük, mégpedig Agy, hogy a salétromossavat vizes oldatban, valamely sójából, például nátriumnitritből szabadítjuk fel, savas kezeléssel, például sósavval, amikor átmenetileg egy megfelelő instabil diazóniumsó, például -klorid képződik, mely az alfa-hidroxilcsoport bevezetése közben nitrogént ad le. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat - amennyiben nem ismertek — például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (Ilh) általános képletű vegyületet egy (Ili) általános képletű vegyülettel — ahol Y halogénatom, például brómatom — vagy olyan (IV) általános képletű vegyftletek előállítása céljából, melyekben alk 2—7 szénatomos alkiléncsoport, melynek szabad vegyértékei szomszédos szénatomokról indulnak ki, például etilén-csoport, egy (Ilf) általános képletű vegyülettel — ahol alki’ 2 — 7 szénatomos alkiléncsoportot jelent — reagáltatjuk, és kívánt esetben a keletkezett primer terméket savvá hidrolizáljuk. Az új vegyületeket a kiindulási anyagok és a munkamódszer megválasztásától fügően a lehetséges izomerek egyike vagy ezek keveréke alakjában, például az aszimmetrikus szénatomok száma szerint tiszta optikai izomerek, például antipódok vagy izomerelegyek, például racemátok, diasztereomerelegyek vagy racemátelegyek alakjában nyerhetjük. A keletkezett diasztereomer elegyeket és racemátelegyeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján, az önmagában ismert módon a tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra bonthatjuk szét, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással. A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot só alakban alkalmazunk és főként a reakció körülményei között képzünk. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek. A találmány szerinti gyógyászati készítmények enterális, például orális vagy rektális adagolásra alkalmasak és a gyógyászati hatóanyagot egymagában vagy egy gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények például körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20 — 60% hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális, illetve párén terális adagolásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítmények például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla dózisalakúak. Ezeket az önmagában ismert módon, például a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális felhasználásra alkalmas gyógyászati készítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot a szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, egy keletkezett keveréket adott esetben granulálunk és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakra dolgozzuk fel. Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szaharóz, mannit vagy a szorbit, cellulóz készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát, vagy a kalciumhidrogénfoszfát, to5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
