198728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav származékok előállítására
1 HU 198728 B 2 A találmány új I általános képletű íl--ciklopropiI-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dínidro-kinolin-3-karbonsav-bórsav)-anhidridek előállítására vonatkozik. Az etil-( l-ciklopropil-6-fluor-7-klór;4-oxo-l,4-dihidro-kino)in-3-karboxilát) az antibakteriális hatású l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-7-( l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav (Eur. J. Clin. Microbiol. 1983, 2, 111) intermedierje. Utóbbi vegyület két lépésben állítható - elő az -etil-(l-cikYopropil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4--dihidro-kinolin-3-Karboxilát)-ból. Az észterhidrolízissel kapott l-ciklopropil-6-fluor-7-kl6r-l,4- -dibidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 135 — 140 *C-on oldószer jelenlétében piperazinnal 2 órás reakcióidőt alkalmazva reagáltatják, és így jutnak a kívánt l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihiaro-4- -oxo-7-(l j3Íperazinil)-3-kinolinkarbonsavhoz (3.033.157. sz. és 3.142.854. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). Más irodalmi adatok szerint a reakció öszszhozama 79%, reakcióideje 9,5 óra. Az eljárás hátránya, hogy a reakció nem regioszelektív, az l-cÍKlopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav és piperazin reakciója során 13%-ban nemkívánatos melléktermék keletkezik (a hatos helyzetű fluor-atom reagál a piperazinnal). Az 1 általános képletű vegyületeket (melyben R és R jelentése azonosan halogénatom vagy 2—5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport) oly módon állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ahol R~ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport — a III képletű hidrogén-letra-fluoro-boráttal vagy valamely IV általános képletű bór-trihalogenicfdel — ahol X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom — vagy ennek valamely éterrel képzett komplexével vagy valamely V általános képletű bórszátmázétckal — mely képletben R4 jelentése 1 — 4 szénatomszámú alkil-csoport — reagáltatjuk. A találmány szerinti új I általános képletű vegyületeket alkalmazva az l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(adott esetben helyettesített -piperazino)-3-kinolin-karbonsav-származékok az ismerteknél nagyobb kitermeléssel (88%), regioszelektíven (1-2% melléktermék) állíthatók elő. IV általános képletű vegyületként bórtrifluoridot, bórtribromiaot, bórtrikloridot, vagy ezek valamely éterrel képzett komplexét, vagy vizes oldatát alkalmazhatjuk. Előnyösen alkalmazhatjuk a bórtrifluorid tetrahidrofuránnal, dietiléterrel, metanollal vagy propanollal képzett komplexét. Kívánt esetben alkalmazhatjuk a bórtrihalogenid alifás szénhidrogénekkel, például hexánnal, halogénezett szénhidrogénekkel, így diklór-melánnal vagy karbonsavakkal, így ecetsavval. trifluorecetsawal vagy propionsawal képzett oldatát. A III képletű hidrogén-tetrafluoro-borátot, a IV általános képletű bortrihalogenidet vagy az V általános képletű vegyületet 1—50 mól arányban, előnyösen 1 — 5 mól arányban alkalmazhatjuk a II általános képletű vegyületekkel történő reakcióknál. Kívánt esetben azonban ettől eltérő mólarányt is választhatunk. A reakciói kívánt esetben oldószer jelenlétében is végezhetjük. Oldószerként vizet, ketont, például acetont, metil-etil-ketont. szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt, étereket, így dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, szerves savakat, ecetsavat, propionsaval, trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk. A reakciót kívánt esetben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciónőmérséklet emelésével rövidebb reakcióidő alkalmazására nyílik lehetőség. Az egyes reakciókat előnyösen szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A választott reakcióhőmérséklel függ az adott oldószertől is. A képződött I általános képletű vegyületek spontán vagy hűtésre kiválnak a reakcióelegybŐl, így például szűréssel eltávolíthatóak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra Korlátoznánk. 1. példa 0,93 g bórsav és 1,5 mg cink-klorid keverékéhez 4,6 g ecetsavannidriaet adunk, és a szuszpenziót keverés közben lassan felmelegítjük. 80 4C —on éles oldatot kapunk. 100 °C-on az oldathoz 3,1 g etil-(l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát) 5 ml forró, 96%-os ecetsavval készüli oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán ál 110 °C-on kevertetiük, majd 10 °C-ra hűtjük és 10 ml vizet adunk nozzá. Az így kapott szuszpenziót 2 órán át 10 °C-on keverteljük. A kivált vajszínű kristályokat kiszűrjük, kevés vízzel, majd etanollal mossuk, szárítjuk. Ilymódon 4,02 g /(l-ciklopropil-6- -fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3~karboxilát-0^0Í)-diacetát-bór vegyületet kapunk, amely 254 — 256 °C-on bomlik. Elemanalízis a C^H^C^NBCIF képlet alapján: számított: C: 49,86, H: 3,45, N: 3,42%, talált: C: 50,03, H: 3,41, N: 3,50%. 2. példa 0,93 g bórsav és 1,5 mg cink-klorid keverékéhez 5,36g97%-os propionsav-anhidridel adunk, és a szuszpenziót keverés közben lassan felmelegítjük. 90 °C-on kapunk oldatot. 3,1 g 1-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilésztert adunk a reakcióelegyhez. Az éles oldatból néhány perc múlva megkezdődik a kristálykiválás. Az elegyet lehűtjük, és keverés közben 6 ml vizet adunk nozzá. Az így előállított í l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-1,4-athidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-O3,0Í)~dipropi* onát-bór vegyületet kiszűrjük, S~ml metanollal mossuk. 4,18 g terméket kapunk, amely 181- —182 aC-on olvad. Elemanalízis a C^HigNC^BClF képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65
