198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 ra, majd szűrési követően az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk, ilyen módon 9 g nyersterméket kaptunk, amelyet egy 8 cm átmérőjű, 600 g 0,02-0,045 mm szemcsenagyságú szilícium-dioxiddal megtöltött kolonnában kromatografállunk. Az eluálást etH-acetáltal végeztük 45 kPa nyomáson és 300 cm3 mennyiségben gyűjtöttünk össze frakciókat. Az első 12 frakciót elvetettük, a következő hat frakciót egyesítettük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,1 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 30 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldatot melegen szűrtük és a szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk egy óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, őszszesen 30 cm3,4 °C körüli hőmérsékletre hűtött acelonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm3 dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körülj hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 1,2 g N-{3-Setoxi-karbonil)-benzoilf-fenil}-3-(3-piridil)H,3H-pirrolofl,2-clliazol-7-karboxamidot kaptunk, 150 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. 2-(3’-amino-benzoil)-benzoesawetilészlert a 279 201. sz. német szabadalmi leírás szerinti eljárással (Beilstein, 14. 661) lehet előállítani. A 7-(klór-form7Ij-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. 30. példa: N-[3-(2-karboxi-benzoil)-fenill-3- -(3-piridil)-lH,TH-pirrolofl,2-c1tiazol-7-karböxamid elOáUítása lOO’cm5 etanol és 50 cm3 víz elegyében feloldottunk 4 4 g N-(3-(2-(etoxi-karbonil)-benzoil]-fenil}-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot és 1,8 g kalium-karbonát-pasztillát, majd a keletkezett oldatot 20 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, majd a maradékot feloldottuk 350 cm3 desztillált vízben és a kapott oldatnak a pH-ját 4 körüli értékre állítottuk be 4 normál vizes ecetsavoldat adagolásával. A keletkezett kristályokat élválasztottuk szűréssel, maid összesen 500 cm3 vízzel ötször mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten és kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk őket. Ilyen módón 3,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 1-butanol és dimetil-formamid 35:65 térfogatarányú, forrásban levő elegyének 200 cm’-eben, és az így kapott oldathoz 6,5 g szenet adtunk, a benne levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletct 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk három napon keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, 1-butanol és dimetil-formamid 35:65 térfogatarányú elegyének összesen 30 cm-ével háromszor mostuk, majd ezt követően ugyaniak 3-3 alkalommal mostuk összesen 96 cm3 etanollal, illetve összesen 90 cm3 dietil-éterrel, maid a kristályokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 1.8 g N-Í3- ■(3-karboxi-benzoil)-feniló-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroIo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 315 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában. Az N-{3-J2íetoxi-karbonil)-benzoilJrenil}-3- -(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l 2-c]tiazol-7-karboxamidot úgy állítottuk elő, anogy a 29, példában leírtuk. 31. példa: N-f5-benzoil-2)dimetil-amino)-fenill-3-(3-niridil)-lH.3H-pirrolo[ 1.2-cltÍazol-/7 -kaVboxamid előállítása 15Ö cm5 dioxánban feloldottunk 4,8 g 3-amino-4-(dimetil-amino)-benzofenont és 4,05 g trietil-amint, majd a kapott oldatot 70 °C körűn hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 70 °C és 76 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formilj-3-í3-piridil)-lH,3H- pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloriaot. A kapott szuszpenzíót kevertetés közben először 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 7 óra 10 percen keresztül, maid 20 °C körüli hőmérsékleten 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten eltávolítottuk maid a maradékot feoldottuk 300 cm3 metilén-kloriuban. A kapott oldatot összesen 300 cm3 desztillált vízzel kétszer, összensen 300 cm3 normál vizes nálrium-karbonát-oldattal szintén kétszeri, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel ugyancsak kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása érdekében. Az oldatot szűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. Ilyen módon 10,1 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 80 cm3 forrásban levő acelonitrilben. A kapott oldalhoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítására, majd az oldatot szűrtük. A szűrletet 20 °C körüli hömérsékelten tartottuk 2 órán keresztül. A keletkezeti kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 50 cm3 acetonitrillel kétszer, majd összesen 90 cm3 dietil-éterrel háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson, 2,7 kPa-on, valamint 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,4 g N-[5-benzoil)-dimetilamino)-fenil]-3-(3-piridn)- LH,3H-pirrolo[l,23- -c]tiaz.ol-7karboxamidot katpunk, 186 °C-on olvadó, sárga színű kristályok tormájában. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridilj-lH,3H-pirrolo[l,3-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. A 3-amino-4-(dimelil-amino-benzofenont a következő eljárással állítottuk elő: 100 cm3 etil-acelátban szuszpcndáltunk 5,4 g 4-(dimetil-amino)-3-nitro-benzofenont, majd 2,7 g Raney-nikkelt és 3 órán keresztül 20 “C körüli nőmérséklete hidrogént buborékoltattunk a szuszpenzión keresztül. A szuszpenziót szűrtük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 21
