198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 szulfáton szárítottuk. Az oldathoz ezt követőéi} hozzáadtunk 0.5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8,2 g nyersterméket kaptunk, amelyet 250 cm3 forrásban levő 1-butanolban oldottunk fel. Az oldathoz hozzáadtunk a benn levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrlctet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 20 ml i-butanollal kétszer, majd összesen 60 cm3 dietil-éterrel háromszor mostuk, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,8 g anyagot kaptunk, amely 204 ®C-on olvadt. Az átkristályosításkor keletkezett anyalúgokat, valamint mosófoiyadékokat egyesítettük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,5 g anyagot kaptunk, amelyet 50 cm3 forrásban levő etanollal felvettünk. A kapott szuszpenziót 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 30 percen keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, ezt követőleg összesen 20 cm3 etanollal kétszer, majd összesen 20 cm3 dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,5 g mennyiségű. 204 ®C olvadáspontú anyagot kaptunk, amelyet egyesítettünk azzal a 2,8 g mennyiségű anyaggal, amelyet előzőleg állítottunk elő, majd az így ltapott anyagot felvettük 70 cm3 forrásban levő acetonitrillel. A kapott szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékletre hutöttük és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítottuk és összesen 30 cm3 acetonitrillel kétzer, majd 40 cm3 etanollal ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli nőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 4,9 g anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 205 °C volt. Ezt az anyagot feloldottuk 150 cm3 forrásban levő 1-butanolban, az olatot melegen szűrtük, majd 20 °C körüli hőmérsékleten t altot tűk 16 órán keresztül, ezt követően pedig 4 °C körüli hőmérsékleten 48 órán keresztül. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, majd összesen 10 cm3, 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött 1-butanollal kétszer, összesen 30 cm3, 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött etanollal háromszor, majd összesen 60 cm3 dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk és csökkenteti nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 4,6 g N-Í3- (4-(dimetil-amino)-benzoil]-fenil)-3-(3-piridilY -lH,3H-pirrolo[ l,2-c]tiazoí-7-karboxamidot állítottunk elő kristályos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 208 °C. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridü)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő. 3-amino-4’-(dimetil-amino)-benzofenol a következő módon lehet előállítani: 45 cm3 koncentrált sósav és 120 ml etanol elégj ében szuszpendáltunk 11,4 g 4’-(dimetil-amino)-3-nitro-benzofenont, maid az így kapott szuszpenzióhoz 44 °C és 79 °C közötti hőmérsékleten 35 perc alatt hozzáadtunk 29,3 g ón(II)kloridot aihidrát formájában. A kapott oldatot 79 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 óra hoszszat, majd az így keletkezett szuszpenziót csökkentett nyomáson (2.7 kPa) és 50 4C körüli hőmérsékleten bcpároíluk. A kapott maradékot 350 cm3 desztillált vízben szuszpendáltuk. A kapott maradékot 350 cm3 desztillált vízben szuszpendáltuk és a szuszpenzióhoz 5 °C körüli hőmérsékjeten hozzáadtunk 100 cm3 10 normál vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd a kevertetést 20 °C körüli hőmérsékleten 30 percen keresztül folytattuk. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, majd összesen 60 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk és levegőn szárítottuk. A kapott nyersterméket feloldottuk 30 cm3 forrásban levő izopropanolban, majd az így kapott oldatot 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 2 órán keresztül. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, majd összesen 20 cm3 4 °C körüli hőmérsékletre lenűlött izopropanollal kétszer, ezt követőleg 40 cm3 dietil-éterrel kétszer mostuk, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karoonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 8,4 g 3-amino-4’-(dimetil-amino)-benzofenont kaptunk nyersgyapjú színű, 110 °C-on olvadó kristályok alakjában. 4’-(dimetil-amino)-3-nitro-benzofenont R.C. Shah, R.K. Desphande és J.S. Chaubal eljárással [J. Chem. Soc., 642 (1932)] lehet előállítani. 25. példa: N-(3-izqnikotinoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloíÍ.2-c1tiazol-7-karboxamid előállítása, 100 cm3 dioxánban feloldottunk 4 g 4-(3-amino-benzoill-piridin és 4,05 g trietil-aminl, majd a kapott oldatot 65 ®C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz hozzáadtunk 65 aC és 70 °C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt 6 g 7- -(klór-formií)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloj 1,2- -(jtiazol-hidrokloriaot, majd a keletkezett szuszpenziót először 100 °C körüli hőmérsékleten 6 óra 30 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat keverteltük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ®C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, majd a maradékot feloldottuk 300 cnrmetilén-kloridban. A kapott oldatot egyszer 100 cm3 desztillált vízzel, egyszer 100 cnri normál vizes nátriumkarbonát-oldattal, ötször púdig összesen 500 cm3 desztillált vízzel mostuk, maja vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződéseknek az eltávolítására, majd szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon g nyersterméket kap-5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 18
