198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 tunk, amelyet feloldottunk 300 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0.5 g szenet az elszíneződést okozó szenynyeződések eltávolítása céljából, maid az oldatot melegen szűrtük és a szűrletet 4 °C kórüli hőmérsékleten tartottuk 16 órán keresztül. A keletkezett kristályokat elválasztottuk szűréssel, majd összesen 20 cm3, 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer, ezt követően összesen 40 cm3 dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2.7 kPa), 20 *C körüli hőmérsékleten, kálium-karoonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 5,5 g N-(3-izonikolinoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloj l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 186 °C-on olvadó fehérszínű kristályok alakjában. 4-(3-amino-benzoil)-piridin F. Sauter, P. Stanetty és A. Mesbah módszerével (Monatsh., 107. 1449 (1976)1 lehet előállítani. A 7-(klor-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot azzal a megoldással állítottuk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek. 26. példa: ( + )N-[2-kl6r-5-benzoil-fenin-3-(4- -piridiiVlH^H-pirrololl^-cltiazoTT^kirboir amid előállítása ■ 8Ö cm3 dioxánban feloldottunk 4 1 g 3-amino-4-klór-benzofenont és 3,65 g trietií-amint, majd a keletkezett oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 60 °C és 62 °C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 15 perc alatt 5,4 g ( + )3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]iiazol-7- karDonsav-klond-hidrokloridot. A keletkezett szuszpenziót keverés közben először 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 5 óra hosszat, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ®C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, 100 cm3 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal egyszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8,3 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldatot összekevertük 0,5 g szénnel az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására, majd melegen szűrtük. A szűrletet 1 óra hosszat 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk, majd szűréssel távolítottul el a keletkezett kristályokat és összesen 30 cm3, 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer, majd összesen 60 cm3 dietil-éterrel háromszor mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 “C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,7 g ( + )N(2-klór-5-benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-ÍH,3H-pirrolo[l,3-c]tiazol-7-karboxamid keletkezett kristályos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 154 °C. Mp = + 48,5° ± 0,8° (c * 0,86; dimetilf trmamid) A (+ )7-(klór-formil)-3-í3-piridil)-lH,3H- pirrolo[l,2-cltiazol-hidrokioriaot úgy állítottuk elő, ahogy a 2. példában leírtuk a 3-amino-4-klórbenzofenot D. Maron és C. Fox eljárása [Bér., 47. 2774 (1914)] szerint. 27. példa: N-[3-(2-metoxi-benzoil)-fenill-3-(3- - u r id i 1) -1H, OTp nrolof 1,2 c! t iazol-7- ka rfxixamid előállítása ~ .........~ 90 cm3 dioxánban feloldottunk 3,4 g 3’-amino-2-metoxi-benzofenont és 3,05 g trietil-amint, majd a keletkezett oldatot mintegy 62 °C-ra melegítettük fel. Az oldathoz 62 °C és 69 °C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadtunk 4,5 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2- -cltiazol-hidrokloridot. A keletkezett szuszpenziot 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 6 óra hosszat keverés közbe, majd — ugyancsak keverés közben — 20 °C körüli hőmérsékleten tarlóttok 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, majd a maradékot feloldottak 250 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot egyszer moluk 100 cm3 desztillált vízzel, majd kétszer msotuk összesen 200 cm3 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldatlal és háromszor összesen 300 cm3 desztillált vízzel, ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd szűrést követően az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 6,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 60 ca3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, maid az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel választottuk e) majd összesen 30 cm3, 4 °C körüli hőmérsékk tre hűtött acetonitrillel kétszer, majd összesen 6) cm3 dietil-éterrel háromszor mostuk és csökk intett nyomáson (2,7 kPa), 20 °c körüli hőmérsékleten és kálium-karbonát-pasztillák jelenlétéb;n szárítottuk. Ilyen módon 4,1 g N-[3-(2-meto d-benzoil)-fenil]-3-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karboxamidot állítottunk eló, 114 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979, sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással készítettük el. 3’-amino-2-metoxi-benzofenont a következő n ódon lehet előállítani: 40 cm3 etanol és 15,2 cm3 koncentrált sósav (1,7 normál) elegyében szuszpendáltunk 3,9 g 2 metoxi-3’-mtro-benzofenont, majd az elegyet 62 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 62 °C és 66 °C között hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk * 10,3 g ón(II)-kloridot d hidrát alakjában. A kapott oldatot 80 °C körüli 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
