198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 sékleten tartottuk egyóra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolított uk, öszszesen 20 cm , előzetesen 4 “C-ra hűtött acetonitrillel kétszer, maid összesen 40 cm3 dietiléterrel ugyancsak kétszer mostuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. A kristályokat ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 “C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 4,9 g N-(3-nikotinoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolofl,2-c]liazol-7-karboxamiaot kaptunk, 160 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. 3-(3-amino-benzoil)-piridin T. Hogberg, B. Ulff, A. L. Renyi és S.B. Ross eljárásavaliehet előállítani [J. Med. Chem., 24. 1499 (1981)1. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]liazol-hidroKloridot a 0 Í15 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismerteteti eljárásai állítottunk elő. 19. példa: N-[3-(2-piridil-karbbnil)-fenill-3- -(3-piridil)-lH,3H-pirrolo|1.2-cUiazol-7-kirDoxamiu előállítása Djoxánban feloldottunk 3,95 g 2-(3-amino-benzoil)-piridint és 4,05 g trietil-amint, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékleten-hozzáadtunk 15 perc alatt 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-pirdil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokíoriaot. A szuszpenziót keverés közben először 100 °C kö rüli hőmérsékleten tartottuk 5 óra hosszal, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Ezután elpárologtattuk az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten. A kapott maradékot feloldottuk 200 cm3 metilén-kloridban, majd az oldatot összesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 l normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 3,7 g anyagot kaptunk, amelyet egy 5 cm átmérőjű, 400 g 0,02—0,045 mm átmérőjű szemcséket tartalmazó szilícium-dioxidot magába foglaló oszlopban kromatografáltunk. Eluálószerxént etilacetátot használtunk 40 kPa nyomáson. A frakciókat 400 cm3 mennyiségben gyűjtöttük össze, olyan módon, hogy az első 8 frakciót elvetettük, a következő 5 frakciót pedig összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 KPa), 50 *C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 1,9 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 13 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása céljából, majd az oldatot meleges szűrtük. A kapott szűrlelet 4 °C hőmérséklet körüli hőfokon tartottuk 16 órán keresztül. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolltottuk, összesen 6 cm3. 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 kPa), 20 ®C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 1.4 g N-[3-(2-piridil-karbonij)-fenilJ-3-(3- piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 165 °C-on olvadó kristályos paszta formájában. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett megoldással állítottuk elő. 2-(3-amino-bcnzoil)-piridint a következő eljárásai lehet előállítani: 360 cm3 3,7 normál etanolos sósavoldatban szuszpendáltunk 19 g 2-(3-nilro-benzoiI)-piridint, majd a kapott szuszpenzióhoz 3 °C hőmérsékleten 45 perc alatt hozzáadtunk 63 g ón(Il)kloridot dihidrát alakban. A kapott szuszpenziot 30 percen keresztül kevertettük 4 °C körüli hőmérsékleten, majd l óra 30 percen át kevertettük 20 °C körüli hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,78 kPa) és 50 °C körüli hőmérsékleten lepárologlaltuk és a maradékot feloldottuk 200 cm3 desztillált vízben. A vizes oldatnak a pH-ját 11 körüli értékre állítottuk bö olyan módon, hogy 25 °C körüli hőmérsékleted 10 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal kezeltük. Az oldatot ezután nátrium-kloriddal telítettük, majd háromszor extraháltuk összesen 60Í cm3 dietil-éterrel. Az éteres extraktumokat öszszegyűjtöttük. nátrium-klorid telített vizes oldatának 300 cm-ével összesen háromszor mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz 0,5 g szenet tettünk az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítására, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C körüli hőmérsékelten szárazra pároltuk. Ilyen módon 15,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet egy 8 cm átmérőjű, 0,02 — 0,045 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxidból 500 got tartalmazó oszlopban kromatografáltuk 40 kPa nyomáson. 400 cm3 mennyiségben gyűjtöttünk össze frakciókat olyan módon, hogy az első 7 frakciót elvetettük. EÍuálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A következő 7 frakciót összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), Körülbelül 50 °C-on szárazra pároltuk. Ilyen módon 12 g 2- (3-amino-benzoil)-piridint kaptunk vörösszínű, olajszerű anyag formájában, amelyet minden további tisztítás nélkül nyerstermékként használtunk fel a további szintézishez. 2-(3-nitro-benzoil)-piridin A.R. Hands és A.R. Katritzky eljárásával [J- Chem. Soc., 1754 (1958)] lehet előállítani. 20. példa: N-[3-(2-tenoil)-fenill-3-(3-piridil)-lH.3H-pirrolo| i,2-cltiazol-7-karboxamid előállítása 150 cm3 dioxánban feloldottunk 4,1 g 3-(2- -tenoil-anilint és 4,05 g trietil-amint, az oldatot ezután felmelegítettük 70 °C körüli hőmérsékletre, maid 70 °C és 82 °közötti hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadtunk az oldathoz 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l;2-cJtiazol-hidroklondot. A kapott szuszpenziót keverés 15
