198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 közben 100 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 7 óra hosszat, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 350 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 300 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm3 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, maid az elszíneződést okozó szennyeőanyagok eltávolítása céljából beadagoltunk 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük, maid csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 10 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 250 cm3 forrásban levő acetonitrilben. Az így kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet, az oldatban levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására, maid az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 órán keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávoiítottuk, összesen 50 cm3 acetonitrillel kétszer, majd öszszesen 90 cm3 dietil-éterrel háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten,, kálium-karbonat-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 5 g N-I(3- (2-tenoil)-fenil]-3-(3-piridil)-lH.3H-pirrolo[l,2- -c]tiazol-7-karboxamjdot kaptunk, 172 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. A 7-(klór-formil}-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottuk elő. 3-(2-tenoil)-anilint a következő módon lehet előállítani* 130 cm3 3,7 normálos etanolos sósavoldatban szuszpendáltunk 6,8 g 3-(l-tenoil)-nitro-benzol, majd a szuszpenzióhoz 4 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 1 óra hosszat, majd a keletkezett oldatot 1 órán keresztül 78 °C körüli hőmérsékleten tartottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 6C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A kapott maradékot felvettük 50 cm3 víz és 100 cm3 10 normál vizes nátrium-karbonát-oldatot. A szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist összesen 400 cm3 dietil-éterrel négyszer extraháltuk, majd az éteres fázisokat összegyűjtöttük és összesen 300 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk. Az éteres extraktumokat összegyűjtöttük, összesen 300 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,7 g 2-(3-tenoil)-anilint kaptunk, 105 °C-on olvadó kristályok formájában. 2-í3-tenoil)-nÍtro-benzolt R. Goncalves, M.R. Kegelman és E.V. Brown módszerével [J. Org. Chcm. 17. (1952)] lehet előállítani. 21. példa: N-(3-anilino-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[1.2-cltiazol-7-kiarboxamid előállítása , 150 cm3 dioxánban feloldottunk 3,7 g 3-anilino-anilint és 4,05 g trietil-amint, majd a kapott oldatot 65 °C körüli hőmérsékletre melegítettük és 5 perc alatt, a hőmérsékletet 65 °C és 70 °C közötti értéken tartva hozzáadtunk az oldathoz 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroío[],2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót keverés közben 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 7 óra hosszat, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hsoszat kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot 300 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm3 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd 300 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából, majd szűrtük az oldatot és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékelten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8.4 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződést okozó szenynyeződések eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C korüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávoiítottuk és összesen 45 ml acetnotrille! háromszor, majd összesen 90 cm3 dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékelten kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 0,3 g anyagot kaptunk, amely 140 °C-on olvadt meg. A kristályosításnál kapott anya lúgokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 7,5 g anyagot kaptunk, amelyet egy 6 cm ámérőjŰ 480 g 0,02 — 0,045 mm szemcseatmérőjfl szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopban kromatografáltunk. Eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányű elegyél használtunk fel 40 kPa nyomáson és 200 errr-t gyűjtöttünk össze a frakciókból. Az első 9 frakciót elvetettük, a következő 9 frakciót egyesítettük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,2 g anyagot kaptunk, amelyet egyesítettünk az első Kristályosításból származó anyaggal, majd az egyesített anyagot feloldottuk 55 cm3 forrásban elvo acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávoiítottuk, összesen 30 cm3, 4 #C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm3 dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 16
