198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 *C és 80 4C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadtunk 19 g ón(II)-kloridot dihiarát alakjában. A kapott oldatot 85 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 óra hosszat, majd 20 SC körüli hőmérsékleten kevertettük 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,1 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a kapott maradékot 300 cm3 desztillált vízben szusz-Eendáltuk. A kapott szuszpenzióhoz keverés őzben 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 100 cm3 10 normál vizes nátrium-karbonát-qldatot. majd a kapott elegyet összesen 550 cm3 dictil-éterrel háromszor extraháltuk. Az éteres extraktumokat egyesítettük, összesen 300 cm3 desztillált vízzeiKétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából. Az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,7 g 3-amino-3’-mctil-benzofenont kaptunk, 110 °C-on olvadó, sárga kristályok formájában. 3’-metil-3-niiro-benzofenon a K. Dey, C. Eaborn és D.R.M. Walton által ismertetett eljárással lOrganometal Chem. Syn., 1. 151 (197ÍJ lehet előállítani. 17. példa: N-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenill-3-(3- p i r i d i 1) -1H, 3H pl r r o p 1 o [ 1,2 - c 11 i a z o 1 - 7dca Fb oxamid előállítása ~ 1ÖÖ cin3 dtoxánban feloldottunk 4,55 g 3-amino-4’-metoxi-benzofenont és 4,05 g trietu-amint, a kapott oldatot 62 °C körüli hőmérsékletre melegítettük, majd 62 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót keverés közben 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 5 óra hosszat, majd — ugyancsak keverés közben — 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékelten elpárologtattuk, a maradékot feloldottuk 200 cm" memén-kloridban. A kapott oldatot összesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 1 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd öszszesen 300 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet, a benne levő, elszíneződést okozó szennyezőanyatok eltávolítás céljából. Az oldatot ezután csokentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 6,7 g terméket kaptunk, amelyet eg-5,5 cm átmérőjű 500 g 0,02 — 0,045 mm szemcseátmérőjű szillcium dioxiddal megtöltött oszlopon kromatografáltunk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk 40 kPa-os nyomáson, összesen 250 cm3 mennyiségben gyűjtöttünk össze frakciókat. Az első 9 frakciót elvezettük. A következő 6 frakciót összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa),ÓO ^C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 40 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz — az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából — hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk két óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, öszszesen 15 cm3, előzőleg 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer, majd összesen 20 cm3 dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüh hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,9 g N-[3- (4-metoxi-benzoil)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H- pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 140 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. 3-amino-4’-metoxi-benzoienont a H. Oelschaffer által ismertetett eljárással lArzneim. Forsch., 8. 532 (1958)] lehet előállítani. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloí l,2-c]tiazol-hidrokloridot azzal az eljárással állítottuk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek. i8. példa: N-(3-nikotinoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo|l,2-cltiazol-7-karDoxamÍd előállítása " lTO cm3 dioxánban feloldottunk 5,75 g 3-(3- amino-benzoil)-piridint és 4,65 g trietil-aminl, majd az oldatot 50 °C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 25 perc alatt 6,9 g 7-(klór-formill-3-(3- pindil)-lH,3H-pirrolo[í,23-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót keverés közben először 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 6 óra hosszat, majd 20 °C körüli hőméréskletcn 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, a maradékot feloldottuk 350 cm3 melilénkloridban és a kapott oldatot összesen 2jK) cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 2 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd 450 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldathoz 0,5 g szenet adtunk, az elszíneződést okozó szennyezoanyagok eltávolítására. Az odlatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. A terméket egy 8 cm átmérőjű, 500 g 0,02—0,045 mm szemcsenagyságú sziliem m-dioxiddal töltött oszlopban kromatografáltuk. Az eluálást etil-acetát és metanol elegyével végeztük 40 kPa-os nyomáson, 500 cm3 mennyiségben gyűjtve össze a frakciókat. A tiszta etilacetáttal végzett eluálás során keletkezett első 19 frakciót elvezettük. A következő" 2 — 2 frakciót, amelyek tiszta etil-acetáttal végzett eluálásból, illetve etil-adetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végzett eluálásból származtak, összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 *C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm3 forrásban elvő acélon itrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 4 °C körüli hőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 14
