198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 etil-acetát és ciklohexán 90:100 lérfogatarányú clegyível végzett eluálásból származott, összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 *C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 26,5 a nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 150 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elnszíneződést okozó szennyezők eltávolítására. majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 45 *C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolított uk, összesen 90 cm3, előzetesen körülbelül 4 °C-ra hűtött acetonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm3 dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-paszt illák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 14 g N-(3-benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cJtiazol-7-karboxamiaot kaptunk, 154 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában. 3-amino-benzofenont azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet R. Geigy és W. Koenigs ismertetett [Bér., 18. 2400 (1885)1. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolojl,2-c]tiazol-hidrokloridot azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek. 15. példa: N-[3-(4-kl6r-benzoil)-fenill-3-(3- -piridil)-lH,3H-pirrolofl,2-cHiazol-7-karboxamid előállítása" 150 cm’ dioxánban feloldottunk 4,6 g 3-amino-4’-klór-benzofenont és 4,05 g trietil-amint, majd az oldatot 66 °C körüli hőmérsékletre melegítettük és 66 °C, valamint 72 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7- -(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[lj2- -cjtiazol-hidrokloriaot. A kapott szuszpenziót 8 óra hosszat 100 °C körüli hőmérsékleten, 16 óra hosszat pedig 2CÍ C körüli hőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 60 °C hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-klordban és az oldatot összesen 300 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm3 2 normál nátrium-karbocát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm3-desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldathoz 0,5 g szenet tettünk az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása érdekében, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), valamint 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 9.8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 250 cm3 forrásban levő acetonitrilben. Az így kapott oldathoz 0,5 g szenet tettünk az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása érdekében, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet közel 10 °C-os hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítotluk, összesen 45 cm3 acetonitrillel háromszor mostuk, majd ezt követően összesen 90 cm3-dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,2 g N-[3-í4-klór-benzoil)-fenil]-3-(3-piridi)-lH,3H-pirroío[l,2-c]tiazol-7-karboxamioot kaptunk 176 °C-on olvadó, halványsárga kristályok formájában. 3-amino-4’-klór-benzofenont az F.E. King, TJ. King, valamint I.H.M, Muir által ismertetett eljárással [J. Chem. Soc., 5. (1946)] lehet előállítani. 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 9/9. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottunk elő. 16. példa: N-|3-(3-metil-benzoil)-feill-3-(3-piridil)- lH,3H-pirroIofl,2-cUiazol-7-karboxamid éisirrítTsa—-------------------------------------------150 ml dioxánban feloldottunk 4,25 g 3-amino-3’-metil-benzofenont és 4,05 g trietil-amint, az oldatot 64 °C körüli hőmérsékletre melegítettük, majd 64 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzátettünk 6 g 7-(klór-formill-3-(3- piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloriaot. A kapott szuszpenziót 8 óra hosszat 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 8 óra hosszat, majd 20 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 300 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm3 1 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, hozzáadtunk az oldathoz az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítására 0,5 g szenet, majd szűrtük az oldatot és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 9 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 75 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletel 10 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. A kivált kristályokat szűréssel választottuk el, majd összesen 30 cm3 előzetesen 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel háromszor msotuk, és csökkentett nyomáson (2,1 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,4 g N-[3-(3-metil-benzoil)-fenilJ-3-(3-piridilVlH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazoÍ-7- -karboxamidot kaptunk 164 °C-on olvadó, nyersgyapjú színű kristályok formájában. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottunk elő. 3-amino-3’-metil-benzofenont a következő módon lehet előállítani: 80 cm3 etanolban és 30 cm3 koncentrált sósavban szuszpendálunk 6,8 g 3’-metil-3-nitro-benzofenont, majd az így kapott szuszpenzióhoz 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
