198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 A kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet, az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása érdekében, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 2 óra hosszat 20 °C körüli hőmérsékleten tartottuk és a kivált kristályokat szűréssel elválasztottuk, majd először összesen 30 cm3 acetonitrillel háromszor, azután összesen 90 cm3 dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli íőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jeenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,4 g N-[3-3-piridil-oxi)-feoil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroo[í,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk kristáyos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 154 °C. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,3-cJtiazol-hidroxloridot a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítottuk elő. 3-(3-piridol-oxi)-anilit a következő módon készítettünk: 40 cm3 desztillált vízben 90 °C körüli hőmérsékleten szuszpendáltunk 16,2 g 3-(3-piridiloxi)-nitro-benzolt és 37,5 g vasport, majd a szuszpenzióhoz 90 °C és 98 °C közötti hőmérsékleten Hozzátettünk 0,4 g vas(III)-kloridot. A kapott szuszpenziót 1 óra 15 percen keresztül kevertettük 20 °C körüli hőmérsékleten, hozzáadtunk 550 cm3 metilén-kloridot és 75 cm3 desztillált vizet, majd szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, beadagoltunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása célljából, az oldatot szűrtük, maid csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 13,1 g olajszerű nyersterméket kaptunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítottunk egy 6 cm átmérőjű, 450 g 0,02— 0,045 mm szemcsenagyságú szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluáloszerként etilacetát és ciklohexán elegyét alkalmaztuk 40 kPa nyomáson, 150 cm3 mennyiségben összegyűjtve a frakciókat. Az 1:1 térfogatarányú etil-acetát) ciklohexán eleggyel végzett eluálásból származó első 15 frakciót elvezettük. A következő 5 frakciót - amely ugyancsak az 1:1 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végzett eluálásból származott —, valamint az ezt követően, tiszta etil-acetáttal végzett eluálásból származó 5 frakciót egyesítettük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8,4 g 3-(3-piridil-oxi)-anilint kaptunk narancssárga folyadék formájában (Rf «■ 0,25; szilícium-aioxid-gélen végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás eljárás, az eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye). 3-(3-piridil-ox -nitro-benzolt a következő módon állítottunk elő: 400 cm3 etanolban feloldottunk 47,5 g 3-hidroxi-piridint és 33 g kálium-karbonátot pasztilla formában, majd az oldatot 80 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 1 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 70 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk dimetil-szulfoxid 350 cm3-ében. A kapott oldathoz hozzáadtunk 101 g 3-bróm-nltro-benzolt és 0,1 g rézport, majd az oldatot száraz nitrogénáramban felmelegítettük 160 °C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat. A kapott reakcióelegyct lesütöttük 20 CC körüli hőmérsékletre, hozzáadtunk 2500 cm3 desztillált vizet és 500 cm3 metilén-kloridot. A szerves fázist elválasztottuk és a vizei fázist összesen 1000 cm3 metilén-kloriddal kétszer extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, összesen 1500 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnázium-szulfáton szárítottuk, az elszíneződést okozó szenynyezések eltávolítása érdekében hozzáadtunk az oldathoz 0,5 g szenet, az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 “C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. 77 g mennyiségben kaptunk olajszerű nyersterméket, amelyet csökkentett nyomáson Icdcsztilláltunk. Ilyen módon 41,8 g mennyiségben kaptunk 3-(3-piridil-oxi)-nitro-Dcnzol narancsszínű folyadék formájában. A folyadék forráspontja 13,5 Pa-on 165-175 °C. 14. példa: N-(3-benzqil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo| l,2-cltiazo)-7-karboxamid előál- Ifiása 1EF0 cm3 dioxánban feloldottunk 15,7 g 3-amino-benzofenont és 16,1 g trietil-amint. Az oldatot 65 °C köriüli hőmérsékletre melegítettük és 15 perc alatt hozzáadtunk 65 ®C körüli hőmérsékletet tartva 24 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]ttazol-hidroklondot. A ka-Sott szuszpenziót 100 #C körüli hőmérsékleten 6 ra hosszat, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson 62,7 kPa) és 60 “C körüli hőmérsékleten eloárologtattuK. A maradékot feloldottuk 500 cm3 metilén-kloridban, a kapott oldatot összesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer, öszszesen 800 cm3 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal négyszer, majd összesen 500 cm3 desztillált vízzel ötször mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezése eltávolítására, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 °C körüli hőmérsékelten szárazra pároltuk. A kapott anyagot kromatográfiás módszerrel tisztítottuk: 8,5 cm átmérőjű kolonnát alkalmaztunk, amelyben 1 kg mennyiségben 0,02 — 0,045 mm-es szemcsékből álló szilícium-dioxid volt töltve. Az eluálást etil-acetát és ciklohexán elegyével végeztük 40 kPa-os nyomáson és 500 cm~mennyiségben gyűjtöttük össze a frakciókat. Az első 10 fi akciót - amely az etil-acetát/ciklohexán 60:40 térfogatarányú elegyével végzett eluálásból származott -, valamint az ezeket követő 5 frakciót — amely az etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányú elegyével végzett eluálásból származott - elvezettük. A következő 10 frakciót - amely az etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányú elegyével végzett eluálásból származott valamint az ezt követő két frakciót, amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45-50 55 60 65 12
