198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 11. példa: N-(2-metoxi-5-fenoxi-fenilV3-(3- -^ridil|-lH.3H-pÍrrQloll.2-c1tiazol-karbbxamid lOO cm3 dioxánban feloldottunk 6 g 2-metoxi-5-fenoxi-anilint és 5,7 g trietil-amint, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 60 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 30 perc alatt 8,4 g 7-(klór-formil)-3-í3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]liazol-hiarokloridot. A kapott szuszpenziót 100 °C körüli hőmérsékleten 6 óra hosszat kevertettük, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °c körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot felvettük 150 cm3 1 normál vizes szódaoldat és 350 cm3 metilén-klorid elegyében. A szerves fázist elválasztottuk és összesen 500 cm3 desztillált vízzel ötször mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szenynyezőanyagok eltávolítására. Az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 9 g nyerterméket kaptunk, amelyet ciíclohexán és elil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyének 30 cm-ében szuszpendáltunk. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, ciklohexán és etif-acetát 1:1 térfogatarányú elegyének 10 cm-ével kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 6,6 g nyersterméket kaptunk — olvadáspontja 140 ®C —, amelyet feloldottunk 50 cm3 forrásban levő acetonitrilben és az így kapott oldathoz 0,5 g szenet adtunk, az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céliából, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 16 óra hosszat 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítottuk. összesen 20 cm3 előzőleg 4 °C körüli hőmérsékletre lehűtött acetonitriffel kétszer mostuk, maid csökkentett nyomáson (2.7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módfon 5 g (n(2-metoxi-5-fenoxi-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cJtiazol-7-karboxamidot kaptunk, 158 °C-on olvadó,' fehér színű kristályok formájában. 2-metoxi-5-fenoxi-anilint a G. Schiemann és W. Winkelmuller [J- Prakt. Chera., 135. 101 (1932)1 által ismertetett módon lehet előállítani. 7-(kl6r-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,Z-c)-tiazol-hidrokloridot azzal a módszerrel állítottunk elő, amelyet a 0 115.979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek. 12. példa: N-f3-(2-piridil-oxi)-fenill-3-(3-piridi^lI^3H-pIrrofor T,2-cltía^l-7-karfoxamÍd 2Ö0 cm3 dioxánban feloldottunk 7,4 g 3-(2-piridll -oxi)-anilint és 8,1 g trietil-amint. Az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük, majd 60 SC és 68 aC között hőmérsékleten hozzáadtunk 5 perc alatt 12 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrol[l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót 7 óra hosszat kevertettük 100 °C körüli hőmérsékleten, majd 16 óra hoszszat 20 °C körüli hőmérsékleten. Az oldószert elpárologtattuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten. A maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-kloiridban, majd a kapott oldatot összesen 500 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm3 1 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítására. Az oldatot leszűrtük, maid csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 15,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 100 cm3 forrásban levő acetonitrilbe. A kapott oldathoz 0,5 g szenet adtunk az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítására, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 3 óra hosszat 20 °C körüli hőmérsékleten tartottuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elvátolítottuk, összesen 45 mc3ucetonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm3 di etil-éterrel ugyancsak háromszor msotuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 8,5 g N-[3- (2-piridil-oxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[i,2-cltiazol-7-karboxamidot kaptunk, 132 °C- on olvadó kristályos paszta formájában. 3-(2-piridil-oxi)-anilint a 3 139 457 sz. NSZK- beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel lehet előállítani. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pitrolo[l,2-c]-tiazol-hidroklondot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. 13. példa: N-f3-(3-piridil-oxi)-fenill-3-(3-piridiljbl H^H-pirrolol 1 .3-cltíazol-7-karboxamia Í5Ö cnr5 dioxánban feloldottunk 3,9 g 3-(3-piridil-oxi)-anilint és 4.05 g trietil-amml. majd az oldatot 65 °C körüli hőmérsékletre melegítettük és 65 °C, valamint 72 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3- -piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót 6 és fél óra hosszal 100 °C körüli hőmérsékleten, majd 16 óra hoszszat 20 °C körüli hőmérsékleten (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpálologtaltuk. A maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-kloridban és az így kapott oldatot összesen 300 cm3 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel ugyancsak kétszer mostuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk. Az oldathoz — az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása céljából — 0,5 g szenet adtunk, majd szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8.2 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm3 forrásban levő acetonitrilben. 5 10-15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 11
