198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 Találmnyunk az (I) általános képletű új lH,3H-pirrolo|l,2-c]tiazol-származékok előállítására vonatkozik. Az (!) általános képletben R hidrogénatom, halogénatom, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport vagy az alkilrészekben 1 — 4 szénatomos dialkil-aminocsoport; X halogénalom, kénatom, iminocsoport. vinilén-karbonil-csoport, vagy egy egyenes láncú, 1—4 szénatomos alkiléncsoport; és Ar fenilcsoport, piridilcsoport, lienilcsoport, vagy halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkil-, 1 —4 szénatomos alkoxi-, karboxi-, 1 - 4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy az alkilrészekben 1 — 4 szénatomos dialkil-aminocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport. A felsorolt alkilcsoportok és alkil-részek 1 — 4 szénatomot tartalmaznak és egyenes láncúak vagy elágazó láncúak lehetnek, és mivel a pirrolo-tiazol-gyűrű 3-as helyzetében aszimmetrikus szénatom van, a vegyületek lehetséges enantiomerek, racém elegyek, enantiomer elegyek alakjában lehetnek. Találmányunk a) eljárása értelmében az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű aminok és (III) képletű savak, illetve ezek reakcióképes származékainak a reagáltatásával lehet előállítani. (A (II) általános Képletben R, X és Ar jelentése a korábban már megadott.) Valójában nagyon előnyösen lehet alkalmazni a (III) képletű vegyületeket valamilyen aktív származék — így például savklorid — formájában, illetve célszerű ezeket a vegyületeket a (ll) általános képletű aminnal való kondenzáltatás előtt N;N’-karbonil-diimidazollal vagy alkil-kloroformiáttal reagáltatni. Általában a savkloridot célszerű reagáltatni és reakcióközegként szerves oldószert — így kloroformot, metilén-kloridot vagy dioxánt - alkalmazni 0 °C és a reakcióelegy redlux-hőmérséklete közötti hőmérsékleten, valamilyen savmegkötő anyag — például trietil-amin - jelenlétében. Racém (III) képletű vegyületeket a 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. A (III) általános képletű aminokat a szakirodalomban már ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani. Miveta pirrolo[l,2-cjtiazol-gyűrű3-as helyzetében aszimmetrikus szénatom van, a (I) általános képletű vegyületek létezhetnek racém formában, illetve enantiomerek alakjában. Az előzőekben ismertetett eljárással általában racém anyagokhoz lehet jutni, de magától értetődik, hogy közvetlenül a megfelelő enantiomerek keletkeznek abban az esetben, ha optikailag aktív (III) képletű ve<£ iletből indulunk ki. Optikailag aktív (III) általános képletű vegyületeket a következő megoldások egyikével lenet előállítani: A) eljárás: Forgatóképességgel rendelkező, optikailag aktív (IV) általános képletű észtert szappanosltunk el, amelynek a képletében R’ 1 — 4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent és * jelentése + vagy -, aszerint, hogy az alkalmazott vegyület jobbra vagy balra forgat. Az elszappanosítási végre lehet hajtani minden olyan enyhe, a szakemberek állal észtereket savakká alakítani, hogy a királis központok raccmizálódnának. Különösen előnyös az elszappanosítási valamilyen alkálifém nidroxidjával — például nálriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal - végrehajtani 20 'C és 50 #C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű észtereket elő lehet állítani, na p-toluol-szulfonilklorid, trietil-amin és (V) általános képletben * jelentése ugyanaz, mint a megfelelő, előzőleg már definiált észter (IV) általános képletében — reagáltatjuk trietilamin és (VI) általános képletű 2,3-diklór-aIkil-Eropionát reakciótermékével — R’ jelentése a orábban már megadott —, szerves oldószerben — például 1,2-diklór-etánban vagy metilén-kloridban -, 20 °C és a reakcióelegy reflux-hőmérséklete közötti hőmérsékleten. (V) általános képletű savakat elő lehet állítani olyan módon, hogy (VII) képletű savat hangyasav és ecetsavanhidnd elegyével kezelünk, majd a jobbraforgató és a balraforgató izomereket szokásos módon, például »kristályosítással és/vagy optikailag aktív bázisokkal végrehajtott sóképzéssel — így 1-alfa-metil-benzH-aminnal végzett sóképzéssel elkülönítünk sóképzés esetén a megfelelő savat felszabadítjuk. B) eljárás: Elválasztjuk a (III) általános képletű savnak az enantiomerjeit bármely, szakemberek által ismert módon, például valamilyen optikailag aktív bázissal - igy b-alfa-metil-benzil-aminnal - végrehajtott sóképzéssel, a kapott só átkristályosítá>ával és savval végrehajtott megbontásával, például sósavval való megbontásával. A találmányunk b) eljárása szerint a jobbraforgató, a balraforgató és a racém (I) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani olyan módon is, hogy p-toluol-szulfonil-klorid, trietilamin és az (V) általános képletű sav jobbraforgató vagy balraforgató enantiomerjének, illetve racémátjának a reakciótermékét egy (VIII) általános képletű vegyület és trietil-amin reakciótermékével reagáltatjuk (ezekben az általános képletekben az általános kémiai szimbólumok jelentése a már megadott). Általában valamilyen szerves oldószerben — például 1,2-diklór-etánban vagy metilén-kloridban — játszatjuk le a reakciót 20 °C és a reakcióelegy refluxoltatásához szükséges hőmérséklet közötti hőfokon. A (Vili) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani a szakirodalomban ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával; például olyan módon, hogy a 2.3-dikfór-propionil-kloridot a korábban már definiált (11) általános képletű aminok egyikével reagáltatjuk toluolban 20 *C és a reakcióelegy reflux-hömérséklete közötti 5 10-15 20 25 30 35 40 45-50 55 60 65
