198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására

1

HU 198725 B

2

használtak vagy amelyek felhasználhatók vagy sók képzésére penicillinekkel.

Az R4 karboxil-védőcsoport olyan csoport, amely egy soron következő lépésben könnyen eltávolítható.

Ha R4 karboxil-védö, sóképző csoportot jelent, akkor ez célszerűen például a következő lehet: szervetlen só, például alkálifémső (például lítium- és nátriumsó) és más fémsók; valamint - COjR4 lehet szerves karbonsavsó, például tercier aminok (így a tri(rövid szénláncú alkil)aminok, N-etil-piperidin vagy dimetil-piperazin] sói. Előnyös karboxil-védő, soképző R4 például a trietil-ammónium-csoport.

Karboxil-védő, észterképző R4 csoportként előnyösen alkalmazhatók azok a csoportok, amelyek a szokásos körülmények között, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolíthatók. Célszerűen alkalmazható karboxi-védő, észterképző R4 csoportok például a következők: a 4- -metoxi-benzií-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-tribróm-etil-, terc.-butil-, 1-fenoxi-etil-csoportok.

Kívánt esetben a szabad karboxilcsoport bármely fenti észterből a szokásos módszerekkel — például hidrolízissel — regenerálható. A módszer alkalmazása az R4 csoport természetétől függ, és lehel például savval vagy bázissal vagy enzimmel katalizált, vagy Lewis-sawal elősegített hidrolízis vagy redukció (például katalitikus hidrogénezés).

Az észtercsoport eltávolítását természetesen olyan körülmények között kell elvégezni, amelyek között a molekula többi része stabilis. Különösen arra kell ügyelni az (I) általános képletű vegyületek esetében, hogy az észtercsoportot olyan körülmények között kell eltávolítani, hogy a C-6-hoz kötődő halogénatom(ok) megmaradjon (megmaradjanak).

Az fi) általános képletű vegyületek az 5-ös helyzetben fennálló térbeli elhelyezkedés alapján két optikailag aktív alakban lehelnek; a találmány (szerinti eljárás) mind az aktív alakokra, mind ezek rácéra keverékére vonatkozik. Előnyösek az IA) általános képletű vegyületek, ahol X, Y, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott.

Továbbá, azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y egy (II) általános képletű csoportot (szerkezeti egységet) jelent, a 6-os és

8-as helyzétek térbeli elrendezése alapján négy izomer alakban lehetnek [lásd az (IB) általános képletet]; nyilvánvaló, hogy a találmány (szerinti eljárás) mind ezekre a formákra, mind ezek keverékeire vonatkozik.

Magától értetődik, hogy a jelenlegi leírásban szereplő képletek nem tükrözik pontosan az adott molekula geometriai alakját vagy optikai jellegét. Konkrétan, a szokásos kihúzott vonalak általában nem használatosak a térbeli elhelyezkedés kifejezésére.

Az (I) általános képletű vegyületek a találmányszerinti eljárással oly módon állíthatók elő, hogy

olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése hidrogén- vagy halogén10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

atom, egy (IVA) általános képletű vegyületet — amelyben

Y* hidrogén- vagy halogénatomot jelent; és R10A jelentése egy (VIA) vagy (VlB) általános képletű csoport;

R11A foszforanihdén-csoportot vagy oxigénatomot jelent;

Rx jelentése karboxil-védőcsoport; és X és R3 jelentése a tárgyi körben meghatározott ciklizalunk, azzal a megkötéssel, hogy a (VIB) általános képletű csoportban R3 1 — 10 szénatomos alkilcsoportot vagy heterociklil-tiocsoportot jelent,

majd kívánt esetben —

olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben Rl2és Z jelentése a tárgyi körben meghatározott — az így kapott (I) általános képletű vegyületet egy (JOíV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R32 jelentése a tárgyi körben meghatározott; és

kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületben, ahol Z hidroxilcsoportot jelent, a hidroxilcsoportot acetoxicsoporttá alakítjuk; és kívánt cselben az R* karboxil-védőcsoportot eltávolítva R4 helyében a tárgyi körben meghatározott szubsztituensekel tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kialakítjuk.

A gyűrüzárási reakciót általában ismert módon végezhetjük, például szerves oldószeres oldatban (így etil-acetátos, toluolos vagy xilolos oldatban), - 20 °C-tól 150 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, adott esetben valamilen foszfor(IIJ)-vegyület jelenlétében (különösen akkor, ha R1IA jelentése oxigénatom), amint azt az alábbiakban az A)-tól E)-ig terjedő reakcióvázlatokban szemléltetjük.

A (IVA) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekből ismert reakciólépések útján állíthatók elő, például úgy, ahogyan ezt az A)-E) reakcióvázlatok illusztrálják. A

(IV) általános képletben

X jelentése hafogénatom;

Yr jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R*jelentése karboxil-védőcsoport;

R10 jelentése hidrogénatom, ammónium- vagy szubsztituált ammóniumion, valamilyen szerves tiocsoport (elsősorban heterociklil-tio-csoport, előnyösen aromás természetű csoport), trifenil-metil-csoport (röviden tritilcsoport) vagy egy

(V) vagy (VI) általános képletű csoport;

R11 jelentése = CÍCHj)? képletű 1-metil-etilidén-csoport, foszforanuioéncsoport (például triaril-foszforanilidén- vagy trialkoxi-foszforanilidén-csoport), vagy oxigénatom;

R13 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy (VII)i általános képletű csoport;

R14 jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport, ' noszilií, nofémcsoport alkil-ón-csoport); szubsztitüálatlan vagy szubsztituált szénhidrogéncsoport: szubsztitüálatlan vagy szubsztituált heterociklilcsoport, alkoxikarbonil-csoport; valamint a fentiekben felsorolt

4