198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 olyan csoportok, amelyek a szénhidrogéncsoportok uubsztituensei lehetnek; R3 jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R3 egy fentiekben meghatározott -SR9A általános képletű csoportot jelent, ha R13 jelentése szénatom; M jelentése valamilyen fématom (például ezüst vagy higany) vagy ion, és q jelenti az M fématom vagy ion vegyértékét vagy lontöltését. Egyes esetekben a (IVA) általános képlett! vegyület in situ (helyben) képezhető, és elkülönítés vagy tisztítás nélkül ciklizalható. A fentiek alapján egy, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb korét képező (IC) általános képletű vegyület, ahol Y', X, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, az A)-E) reakcióvázlatokban bemutatott rcakcióutak bármelyikével előállítható. Valamennyi reakcióút ismert, (VIII) általános képletű 6-halogén- vagy 6,6-dinalogén-penicillánsavból indul ki, ahol a (Vili) képletben X és Y‘ jelentése a fentiekben meghatározott. Az első lépésben a (VIII) általános képletű penicillánsav 3-as helyzetű karboxilcsoportjat vércsoporttal láthatjuk el, s így egy (IXj általános képletű vegyülethez jutunk, ahol X, Y1 és Rx jelentése a fentiekben meghatározott. Az F) reakcióvázlat szemlélteti az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb csoportjának. közelebbről az (IC) általános képletű vegyületeknek átalakítását az (I) általános képletű vegyületek egy másik csoportjává, közelebbről az (ID) általános képletű vegyületekké. Az (ID) általános képletben R1 , Z, X, R3 és R jelentése a fentiekben megadott. A reakcióvázlalokban R3, R12, R14, Rx, M, X, Y\Z és q jelentése a fentiekben meghatározott; Hal jelentése halogénatom; Hét jelentése aromás heterociklilcsoport, például piridil- vagy benztiazolilcsoport: Q jelentése acil-védőcsoport, például benoil-, különösen acetilcsoport; P° foszforanilidéncsoportot je le n t. A betűk és számok (például Al) a különböző reakciólépéseket jelölik, a különböző betűkkel jelölt reakcióvázlatoknak megfelelően- a római számok (egyes esetekben mellettük álló betűkkel) a megfelelő képletekre utalnak. (Például: "Al” jelenti az A) reakcióút, egyszersmind az A) reakcióvázlat első lépését.) Az A), D) és E) reakcióvázlatokban szereplő (XVI), (XVII), (XVIII), (XXI), (XXfl), ^XXllI) és (XXIV) általános képletű vegyületek Az A) —E) reakcióvázlatokban feltüntetett több lépes ismert módon végrehajtható. Jóllehet ezeket a reakciólépéseket esetleg előzőleg 6-halogén- és 6,6-dihalogén-penicillan-savakkal kapcsolatban vagy 3-halogén- és 3,3-dihalogén-azetidin-2-on-származékokkal kapcsolatban nem írták le, számos esetben előzőleg közölték a 6-os és 3-as helyzetben különböző szerves szubsztituenseket tartalmazó penicillán-savakkal és azetidinonszármazékokkal kapcsolatban. Az utóbbiak előállítása során alkalmazott reagensek és módszer analóg módon alkalmazhatok a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott halogénszubsztituált vegyületekre. Ezzel szemben az A)-E) reakcióvázlatban bemutatott reakciólépések különleges kombinációja új. Az alábbiakban részletesebben tárgyaljuk a különböző reakcióutakat, és példákat adunk meg az alkalmas reagensekre és valamennyi lépés körülményeire vonatkozóan. Ha a reakciólépések önmagukban ismert módszerrel végezhetők, akkor számos esetben csak röviden adunk meg példákat a célszerű reagensekre és reakciókörülményekre. A jártas szakember a megadott információk alapján könnyen megvalósíthatja a reakciókat, olyan információk segítségével, amelek a szakirodalom analóg reakcióit leíró közleményekben találhatók. Amint fentebb megállapítottuk, valamennyi reakcióút kiinduló vegyülete egy (IX) általános képletű védett 6-halogén- vagy 6,6-dihalogénpenicillánsav. Ilyen vegyületek jelenleg már ismertek, és penicillinből vagy 6-amino-penicillánsavból (6-APS) ismert módon, könnyen előállíthatók. Az A) reakcióút szokásos penem-előállítási módszereket foglal magában, és számos közleményben leírtak. Ilyen leírások például: a 0.002.210A. számú publikált európai szabadalmi bejelentés (Merck) (13—14. old.); 0.138.538A. számú publikált európai szabadalmi bejelentés (Pfizer) (A) reakcióvázlat); 2.042.514A. és 2.042.515A. számú publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentések (Bristol-Myers); 2.111.496A. és 2.124.614A. számú publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentések (Farmitalia); 2.144.126A. számú publikált nagybritanniai szabadalmi bejelentés (Shionogi); 2.144.742A. számú publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentés (Farmitalia); valamint G.120.613A., 0.150.78LA. és 0.154.132A. számú publikált európai szabadalmi bejelentések (valamennyi Beecham, fentebb idéztük). E bejelentésekben a halogén-szubsztituensek helyett szerves szubsztituensek vannak. Az A) reakcióút megfelelő lépései analóg módon hajthatók végre. Az Al-A3 lépések célszerűen úgy valósíthatók meg, hogy olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekben a karboxil-vedőcsoport (Rx) metilcsoport; az A4 — A8 lépéseket előnyösen úgy vé§ezzük, hogy Rx karboxil-védőcsoportként pélául 4-metoxi-benzil-csoportot alkalmazunk. A Q acil-védőcsoport előnyösen acetilcsoport. Az A6, A7 és A8 előállított (XVI), (XVII) és (XVIII) általános képletű közbenső termékek új vegyületek. A (XVI) általános képletű közbenső termékeket célszerűen az A6) lépésben állítjuk elő úgy, hogy egy (XV) általános képletű közbenső balof;én-észtert (előnyösen valamilyen klór-észtert) oszfínvegyülettel (előnyösen trifenil-foszfinnal vagy egy másik triaril-foszfinnal vagy trialkoxifoszfinnal) célszerűen 10 — 120 °C Közötti hőmérsékleten, előnyösen 15—50 °C hőmérsékle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
