198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására

1

HU 198725 B

2

keverjük, és utána előbb 50 ml 5%-os citromsavoldatlal, utána 50 ml vízzel, maid 50 ml konyhasóoldaltal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeil alkalmazva olajszerű alakban 8,1 g hozammal kapjuk a 2d. példa (11) cím szerinti termékét [(XIX) általános képletű vegyüld, ahol Rx jelentése 4-metoxi-benzií-csoport, és Hét 2-benztiazolil-csoportot jelent).

vmax (CH2CI2): 1785,1720 cm1.

’H-NMR (CDCK, 6 ppm): 1,92 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,öl (1H, d, J = 2Hz), 5,19 (2H, m középpontja). 5,39 (1H, d, J*2Hz),

6,79-8,10(8

2e. példa:

(3S,4R) 4-(Acetil-tio)-3-br6m-l-[l-(4-metoxi-benzil)oxi-karbonil-2-metil-prop-l-eml]-2-azetidinon előállítása (B2 lépés)

3,9 g trifenil-foszfint 20 perc alatt csepegtetünk 7,8 g (11) diszulfid 66 ml ecetsav-anhidriddel és 22 mijégecettel készült oldatához keverés közben, nitrogéngáz alatt -20 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 45 percig keverjük, utána 44 ml piridint adunk hozzá, és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána bepároljuk, és az olajszerű maradékot 50 ml etil-acetátban oldva előbb 5%-os citromsavoldattal, majd konyhasóoldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acelál és hexán elegyeil alkalmazva 5,5 g hozammal kanjuk a 2e. példa cím szerinti (12) vegyületét [(XII) képletű vegyüld, ahol Rx 4^metoxi-benzil-csoportot jelent).

Imax (CHCU): 1785, 1720 cm1.

'H-NMR (CDCk 6 ppm): íl,95 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,80 (1H, d, J = 2Hz), 5,21 (2H, s), 5,71 (1H, d, J = 2Hz), 6,92 (2H, d, J = 9Hz), 7,42 (2H, d, J = 9Hz).

2f. példa:

(3S,4R) 4-(Acetil-tio)-3-bróm-l-[l-(4-metoxi-benzil)oxi-karbonil-2-metiI-prop-l-end]-2- -azetidinon előállítása A2 lépés: (a 2a. és 2e. példák alternatívája)

416 mg (10) szulfoxid, 0,47 ml ecetsavanhidrid és 0,27 ml tnizopropil-foszfát benzolos oldatát argongáz alatt 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána bepároljuk, és a maradékról kétszer ledesztillálunx 4 ml xilolt. A maradékként kapott nyers terméket 5 ml etil-acetátban oldjuk, 10 mg trietil-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 5 ml etilacetáttal hígítjuk, előbb 1 ml 1%-os citrom savoldattal, utána 1 ml konyhasóoldattal, 1 ml nátrium-bidrogén-karbonát oldattal és háromszor 1 ml konyhasóoldattal mossuk. A magnéziumszulfáton szárított szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az

5

10

15

20

25

30

35

40

45

eluáláshoz etil-acetát és hexán elegyeil alkalmazva 221 mg hozammal kapjuk a 2f. példa cím szerinti (12) vegyületét HAlI) képle tű vegyüld, ahol W jelentése 4-metoxi-oenzil-csoport], amely a 2e. példában készült vegyülettel azonos.

2g. példa:

(3S.4R) 4-(Acetil-tio)-3-bróm-l-fl-(4-metoxi-benzil)oxi-oxalil)]-2-azetidinon előállítása (Cl lépés)

165 mg (12) azetidinonszármazék és 5 ml etil-acetát oldalán —76 °C hőmétsékleten ozonizált oxigént buborékoltatunk, amíg maradandó kékszínű oldatot kapunk (és a VRK szerint kiinduló anyag már nincsen jelen). Az ózon feleslegét argon átvezetésével eltávolítjuk, az elegyet 5 ml etil-acetáttai hígítjuk, és előbb 1 ml 45%-os nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, utána 1 ml konyhasóoldattal mossuk. A magnézium-szulfáton szárított szerves fázist bepárolva 139 mg hozammal kapjuk a 2g. példa cím szerinti (13) oxalimid vegyületét )(XX) képletű vegyüld, anol Rx 4- -metoxi-benzil-csoportot jelent] gumiszerű alakban.

vraax (CHCU): 1830,1755,1725 cm’1.

‘íWMR (CDCU, S ppm): 2,38 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,06 (1H, d. J - 2 l/2Hz), 5,32 (2H, s), 5,71 (ÍH, d, J = 2 l/2Hz), 6,93 (2H, d, J-9Hz), 7,41 (2H d, J =9Hz).

2h. példa:

(3S,4R) 4-(Acetil-tio)-3-bróm-l-ll-(4-metoxi-benzil)oxi-karbonil-l-(trifenil-foszforanilidén)metilj-2-azetidinon előállítása [(XVI) általános képletű vegyüld; C2 lépés]

A 2g. példában leírt (13) oxálamid-származék mintái a következőképpen kezeltük:

S210 mg (13) oxálamid-származék, 530 ma nl-fosziín, ó3 mg trimetil-foszfit és 5 ml száraz toluol oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 5 ml toluollal hígítjuk, és háromszor mossuk 1 ml konyhasóoldattal. A magnézium-szulfáton szárított szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és hexán elegyeivel végezve szilárd formában 117 mg 2h. példa cím szerinti (7) foszforánt kapunk.

(ii) 210 mg (13) oxálimid-származék, 132 mg trifenil-foszfm, 53 mg trimetil-foszfit és 5 ml szá- 50 ráz toluol oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a fenti (i) szerint feldolgozzuk. Így szilárd alakban 84 mg cím szerinti (7) foszforánt kapunk.

55 (iii) 210 mg (13) oxálimid-származék, 530 mg tritenil-foszfin, 8Tmg trimetil-foszfit és 5 ml száraz toluol oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a fenti (i) szerint feldolgozzuk. így szilárd alakban 176 mg cím szerinti (7) foszfo- 60 ránt kapunk.

íiv) 210 mg (13) oxálimid-származék, 530 mg trifenil-foszfin, IÜ5 mg triizopropil-foszfit é6 5 ml száraz toluol oldatát 18 órán át szobahőmér- 65 sékleten tartjuk, majd (i) szerint feldolgozzuk.

11