198723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198723 B 2 A fenti táblázatban R25 25 helyzetű helyettesítő, R23 23-helyzetű helyettesítő és Rs 5-hclyzetű helyettesítő, "kk" a 22- és 23-helyzetek közötti kettőskötésre utal és "ek" a 22- és 23-helyzetek közötti egyszeres kötésre utal. Az avermektin A2a, A2b, B2a és B2b 23-oxoszármazékai a 4.289.760. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. A 22,23-dihidro-avermektinek a 22- és 23-helyzetek közötti kettőskötés redukálásával állíthatók elő, illetve a 4.199.569. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az avermektinek aglükon-származékai (amelyek milbemicin-analógok) a szakirodalomban néha mint C-076 vegyületek kerülnek említésre, és ezeknek a vegyieteknek különböző származékaik ismeretesek. így például a 4.201.861. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan származékokat ismertetnek, amelyek a 13-helyzetben rövidszénláncú alkanoilcsoporttal vannak helyettesítve. A 74.758. számú európai szabadalmi leírásból olyan avermektin-származékok ismeretesek, amelyek a 4-helyzetben lévő metilcsoporton képzett származékok. így ebben a leírásban a 4-metilcsoport hidroxi-metilcsoporttá alakítását ismertetik, a legkülönbözőbb oxi-metil-származékok, például az acetil-oxi-metil-, benzoil-oxi-metil- és más karbonil-oxi-metil-származékok előállításával együtt. A 170.006. számú publikált európai szabadalmi leírásból fermentáció útján előállított bioaktiv vegyületek olyan családját ismertetik, amelyeket kollektiven az LL — F28249 kódszámmal azonosítanak. Ezek közül néhány vegyületnek olyan 16-tagú makrolid szerkezete van, amely megfelel a fenti (A) képletnek, a 23-helyzetben hidroxilcsoporttal és a 25-helyzetben 1-metil-l-propenil-, 1-metil-l-butenil- vagy 1,3-dimetil-l-butenilcsoporttal helyettesítve. Ezeknél a vegyieteknél az 5-helyzetű hidroxilcsoport metoxicsoporttal lehet helyettesítve. A 2.166.436. számú brit szabadalmi leírásban S —541 kódnév alatt azonosított, azonos vagy hasonló vegyieteket ismertetnek. Az S-541 vegyü- Jetek 23-oxo- és 23-dezoxi-származékai a 904.709. számú belga szabadalmi leírásból ismertek. A 215.654. számú európai szabadalmi leírásból a 22- és 23-helyzetek között szén-szén kettőskötést tartalmazó S —541 származékok ismertek. A 237.341. számú európai szabadalmi leírásból az S-541 vegyületek 26-hidroxi- és 26- (1-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-oxi-származékai, valamint 23-oxo- és 23-dezoxi-származékai ismeretesek. A 2.176.182. számú publikált angol szabadalmi bejelentésből a makrolid antibiotikumoknak egy másik olyan csoportja ismeretes, amely megfelel a fenti (A) képletnek, az 5-heIyzetben adott esetben helyettesített hidroxilcsoportot, a 23- helyzetben adott esetben helyettesített hidroxilcsoportot vagy oxocsoportot és a 25-helyzetben alfa-elágazó alkenilcsoportot tartalmazva. A rokon makrolid-származékok egy további csoportját ismertetik a 62 — 29590. számú publikált japán szabadalmi bejelentésben. Ezeknek a vegyületeknek a szerkezete megfelel a fenti (A) szerkezetnek, az 5-heIyzetben hidroxi- vagy metoxicsoportot tartalmazva. A gyűrű 13-heíyzetében 4’-(alfa-Loleandrozil)-alfa-L-oleandrozil-oxi-csoporttal van helyettesítve, miként az avermektineknél, továbbá a 22- és a 23-helyzetek között szén-szén kettőskötés lehel vagy pedig alternatív módon a 23-helyzet hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve. A 25-helyzetű helyettesítő olyan típusú, amely nem található meg a természetes úton előállítható avermektineknél és miibe micineknél. így például ez a helyettesítő különböző alfa-elágazó alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxi-alkilcsoport, alkil-tio-alkilcsoport és cikloalkil-alkil-csoport, illetve cikloalkílcsoport, cikloalkenilcsoport vagy heterociklusos csoport lehet. Ezt a 25-helyzetű helyettesítőt úgy viszik be a molekulába, hogy az avermektint termelő mikroorganizmussal végzett tenyésztés útján kapott fermentléhez hozzáadják a megfelelő karbonsavat vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékát. A fentiekben ismertetett, milbemicinekkel rokon makrolid vegyületek mind-mind arról ismertek, hoy antibiotikus, féregirtó, ektoparaziticid, akaricid vagy más peszticid hatások közül eggyel vagy többel rendelkeznek. Mindazonáltal folyamatosan fennáll az igény olyan vegyületekre, amelyek a kártevők egy vagy több osztálya vonatkozásában módosított hatást mutatnak. Felismertük, hogy a milbemicin-származékok aktivitása módosítható, ha a 4-helyzetben a 4- -metilcsoport helyére telítetlen észtercsoportot juttatunk be, és így a milbemicinek és rokon makrolidok 26-alkenil-oxi-származékait állítjuk elő. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű makrolid-vegyületek — a képletben-X-Y- jele-X-Y- jelentése -CH2-CH2- vagy - CH2-CHOH- csoport, R1 jelentése melit-, etil-, izopropil-, szek-butil- vagy ~C(CH3) =CHR5 csoport, és az utóbbiban Fr jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R2 jelentése -(CH2)n-C)R6) = C(R7)(R8) általános képletű csoport, és ebben a képletben n értéke 0, 1 vagy 2, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R8 jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, akkor az -(CH2)n-C(R6) = C(R7)(R8) általános képletű alkenilcsoport legfeljebb 8 szénatomot tartalmaz, R3 jelentése hidrogénatom, 2 — 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-, 2 — 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy tri(l — 4 szénatomot tartalmazó)alkil-szililcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy alfa-L-oleandrozil-alfa-L-oleandrozil-oxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 jelentése hirogénatom, ha R1 jelentése metil-, etil- vagy -C(CH3) *»CHR3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
