198723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198723 B 2 A találmány tárgya eljárás új makrolid vegyületek és ilyen vegyületekel tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüleleket tartalmazó készítmények értékes akaracid, inszekticid és féregirtó hatásúak, mely hatásokat a következőkben általában mint parazitaelleni hatásokat fogjuk említeni. A találmány ilyen vegyületeket tartalmazó növényvédőszerekre is vonatkozik. A találmány szerinti új vcgyületek többek között az ismert milbemicinekkel és avermektinekkel kémiailag rokon vegyületek. 16-tagú makrolid gyűrűt mint alapszerkezelet tartalmazó ismert vegyületek közül számos olyan osztály is- 13 meretes, amelybe tartozó vegyületeket különböző mikroorganizmusok fermentálásával vagy ilyen természetes fermentációs termékek kémiai átalakítása útján félszintetikusan állítanak elő és amelyek akaricid, inszekticid, féregirtó és más ti- 20 pusú antiparazita hatásúak. A milbemicineket és az avermektineket az ilyen ismert vegyületek két különböző csoportjának tekinthetjük, azonban számos másfajta ismert vegyülel is van, amelyeket különböző nevekkel vagy kódszámokkal azo- 23 nosítanak. Az ezeknek a különböző makrolid vegyületeknek a nevét általában azoknak a mikroorganizmusoknak a nevéből vagy kódszámából vesszük, amelyek ezeknek a csoportoknak a természetben előforduló tagjait képesek előállítani, és ezeket a neveket rendszerint úgy használják, hogy az azonos osztályba tartozó összes, kémiailag rokon vegyületre kiterjedjenek. Ennek eredményeképpen nincsen olyan standardizált szisztematikus nomenklatúra, amely ezekre a vegyü- 33 letekre általánosságban vonatkozna. Mindenféle félreértés megelőzése céljából a következőkben olyan standardizált nomenklatúra-rendszert fogunk használni, amely arra a hipotetikus alapvegyületre van alapítva, amelyet az TM (A) általános képlettel jellemzünk. Mindenféle kétségek megelőzése céljából az (A) képlet a makrolid gyűrűrendszer azon helyzeteiben számozással van ellátva, amely helyzetek a legfontosabbak a következőkben ismertetendő találmány *3 szerinti vegyületek szempontjából. A 4-helyzetű metilcsoport szénatomja a 26-os számot kapta. A természetes úton előállítható milbemicinek tehát a makrolid vegyületek egyik csoportját alkotják. Az A3 és A4 kódszámú milbemicinek a 30 3.950.360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. A milbemicin D a 4.346.171. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes, amelyben "B— 41D" vegyületként említik. Ezek a vegyületek is leírhatók a fenti (A) képlettel, amelynek a 25- helyzete ezeknek a vegyületeknek az esetében metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal helyettesített, annak megfelelően, hogy a milbemicin A3, milbemicin A4 vagy milbemicin D vegyületről van szó. A 25-helyzetben szek-butilcsoporttal helyettesített milbemicin-analógot a 4.173.571. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A későbbiekben az eredeti milbemicinek különböző származékait állították elő és vizsgálták ezeknek a származékoknak a hatását. Az 5-helyzetben észterezett milbemicineket ismertetnek a 4.201.861., 4.206.205., 4.173.571., 4.171.314., 4.203.976., 4.289.760., 4.457.920., 4.579.864. és 4.547.491. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 8184., 102.721., 115.930., 142.969., 180.539. és 184.989. számú publikált európai szabadalmi leírásokban, valamint az 57 - 120589. és 59— 16894. számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben. A 4.423.209. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból 13-hidroxi-5-oxo-milbemicin-származékok váltak ismertté. A 4.547.520. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 203.832. számú európai szabadalmi leírásból milbcmicin-5-oximszármazékokat ismertetnek. A 2.168.345. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból az 5-helyzetű hidroxil- vagy észterezett hidroxilcsoporttal kombinációban a 13-helyzelben karboxil- vagy észterezett karboxilcsoportot hordozó milbemicin-származékok ismeretesek. Miként a milbemicinek, az avermektinek is ugyanebből a 16-tagú gyúrút tartalmazó makrolid vegyületből származtathatók le. Avermektineket ismertetnek például a J. Antimicrob. Agents Chemother., 15(3),361 —367 (1979) és a J. Am. Chem. Soc., 103, 4216 (1981) szakirodalmi helyeken. Ezek a vegyületek a fenti (A) képlettel jellemezhetők, azonban a 13-helyzetben 4’-(alfa-L-oleandrozil)-alfa-L-oleandrozil-oxi-csoport helyezkedik el. A 25-helyzet izopropilcsoporttal vagy szek-butil-csoporttal lehet helyettesítve, és/vagy a 22- és 23-helyzetek között szénszén kettőskötés van, vagy pedig a 23-helyzetben hidroxilcsoport kapcsolódik. Az avermektinek a következőképpen definiálhatók: 55 avermektin C22 ~ C23 R25 R23 R5 Aj3 kk szek-Bu H OMe A,b kk i-Pr H OMe A2a ek szek-Bu OH OMe A2b ek i-Pr OH OMe- Bja kk szck-Bu H OH Bjb kk i-Pr H OH B2a ek szck-Bu OH OH Bjb ek i-Pr OH OH 2
