198722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(benzopiráno- és tiopiráno-pirazolil)-3-oxo-propionitrilek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198722 B 2 183-184-C; 3-[l-(4-klór-fenil)-l,4-dihidro-[l]-benzotlopirano(4,3-c)-pirazol-3-il)-3-oxo-propionitril, o.p. 194-198 aC; 3-|l-(3-klór-fenil)-l,4-dihidro-[lJ-benzotiopirano[4,3-c)-pirazol-3-ilj-3-oxo-propionitril, o.p. 187-188 °C; 3-[ 1,4-dihidro-l-(4-fluor-fenil)-|l)-benzotiopirano|4,3-c)-pirazol-3-il)-3-oxo-propionitril, o.p. 190-193 °C; 3-[ 1,4-dihidro- l-(4-metoxi-fenil)-[ 1 ]-benzoliopirano[4,3-c)-pirazol-3-il)-3-oxo-propionitril, o.p. 157-159 °C; 3-( 1,4-dibidro- l-metil-[ 1 )-benzotiopirano[4,3-c]pirazoI-3-ill-3-oxo-propionitril, o.p. 188 -190 •c; 3-H-(terc-buitil)-1.4-dihidro-[l|-benzotiop»rano[4,3-c]-pirazol-3-il]-3-oxo-propionitril, o.p. 150- 152 °C; 3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionitril, o.p. 151 — 153 #C. 10. példa 3-(l,4-Dihidro-l-fenil-[l)-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionitrilt (2,1 g) 25-30 aC-on 90 percig keverve fenil-izocianáttal (0,8 g) reagáltatunk trietil-amin (0,75 g) jelenlétében. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, sósavval pH 2-ig megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán/metanol elegyből leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán/metanol elegyből kristályosítva 2,5 g 2-ciano-3-(l,4- dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3- il)-3-oxo-N-fenil-propionamidot kapunk; olvadáspont 280 - 282 °C. NMR (CDCI3) delta ppm: 5,54 (s, 2H, - CH2O), 6,7-7,7 (m, 14H, fenil-protonok), 8,94 (s, 1H, -CONH-), 16,4 (széles s, 1H, enol). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3-(8-klór-l,4-dihidro-l-fenil-[lj-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propionamid; o.p. 270 — 273 8C; 2.ciano-3-(l,4-dihidro-4-metil-l-fenil-[l]-benzopirano(4,3-cjpirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionaraid; o.p. 243 — 246 °C. 11. példa A 10. példában leírt módon és megfelelő izocianátot használva a következő vegyületet állítjuk elő: N-benzil-3- (8-klór-l,4-dihidro- l-fenil-( 1 )benzotiopirano[l,4-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3- oxo-propionamid; o.p. 281 - 184 °C. 12. példa 3-(l,4-Dihidro-l-fenil-[lj-benzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il)-3-oxo-propionilrilt ( 1,66 g) keverés közben, 50 °C-on, 1 órán át fenil-izocianáttal (lg) reagáltatunk trietil-amin (0,56 g) jelenlétében. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot In sósavoldattal, majd vízze( semlegesre mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot diklór-metán/izopropanol elegyből kristályosítjuk. 1,55 g 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[lj-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-tiopropionamidot kapunk; olvadáspont 167 —170 “C. 13. példa l,4-Dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano-[4,3-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert (4,2 g) dioxánban (60 ml) szuszpendálunk és a szuszpenziót etanolos 1% kálium-hidroxid-oldattal (124 ml) visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. A reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk és 37%-os sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd 50 °C-on vákuumban megszárítjuk. A kapott 1,4-dihidro-l-fenil(l)-benzopirano-[4,3-c]pirazol-3-karbonsavat (3,5 g) dioxánban (70 ml) tionil-kloriddal (1,34 ml) reagáltatjuk visszafolyatási hőmérsékleten, 2 órán át. Lehűlés után az oldatot vákuumban szárazra párolva l,4-dihidro-l-fenil-|l]-benzopirano-[4,3-cjpirazol-3-karbonil-kloridot kapunk kristályos maradék formájában. A nyersterméket vízmentes dioxánban (35 ml) oldjuk és 2 órán át, keverés közben, szobahőmérsékleten 1,5 etil-ciano-acetát karbanionjával reagáltatjuk, melynek előállítása 50%-os nátrium-hidridct (0,8 g) és vízmentes dimetil-formamidot (20 ml) alkalmaztunk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és ín sósavoldattal pH 1-ig megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, etil-acetátban oldjuk és a szerves oldatot először In sósavoldattal, majd vízzel semlegesre mossuk. A szárazra párolt maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk kloroform/metanol 80 — 20 eluenst használva. Acetonból kristályosítva 1,2 g 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-(l)-benzopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionsav-etil-észtert kapunk. Hasonló módon állítunk elő 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-jlJ-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3- il)-3-oxo-propionsav-etil-észtert; olvadáspontja 176-178 °C. 14. példa 2-Ciano-3-( 1,4-dihidro- l-fenil-[ lj-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionsav-etil-észtert (1,2 g) visszafolyatási hőmérsékleten, 48 6- rán át xilolban (100 ml) anilinnal (1,1 g) reagáltatunk. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük, xilollal mossuk, majd diklór-metán/-metano! elegyből kristályosítjuk. 0,7 g 2-ciano-3-(l,4-dihidro- l-fenil-[ l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3- il)-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamidot kapunk, olvadáspont 280 - 282 ®C. 15. példa 2-Ciano-acetamidot (1,85 g) dimetil-formamidban (35 ml) szobahőmérsékleten, keverés közben' 50%-os nátrium-hidriddel (1,28 g) a pezsgés megszűnéséig reagáltatunk. Az oldathoz szobahőmérsékelten, keverés közben dioxánban (35 ml) oldott l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-cjpirazol-3-karbonil-kloridot (6,53 g) (előállítva a 13. példa szerint) adunk. A reakciókeveréket 2 órán át reagálni hagyjuk, majd jeges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
