198722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(benzopiráno- és tiopiráno-pirazolil)-3-oxo-propionitrilek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198722 B 2 vízzel hígítjuk és 37%-os sósavoldattal pH 1-ig megsavanyítjuk. A gumiszerű csapadékot- etilaceláttal extraháljuk, a szerves oldatot In sósavoldattal mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk kloroform/metanol 80:20 eluenst használva. 2- Ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamidot kapunk; olvadáspont > 300 °C (bomlás). NMR (DMSO-dö): delta ppm 4,10 (s, 2H, -SCH2-), 6,00-7,00 (széles s, 2H, -CONH2), 6,60-7,80 (m, 9H, fenil-protoronok), 9,00 (széles s, 1H, -OH). 16. példa 2-Ciano-2-l,4-dihidro-l-fenil-|l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamidot ekvivalens mennyiségű etanolos nátrium-etoxidban oldunk. Az oldatot szárazra pároljuk, izopropil-éterrel kezeljük, majd átszűrjük. 2- Ciano-3-[ 1,4-dihidro- l-fenil-[ 1 J-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxo-N-fenil-propionamidnátriumsót kapunk; olvadáspont > 300 °C. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek nátriumsói: 2.ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[lj-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. >300#C; N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[ljbenzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamid, o.p. > 290 6C (bomlás). 17. példa Egyenként 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták állíthatók elő a következőképpen: Összetétel (10 000 tablettához) 2-ciano-3-( 1,4-dihidro- l-fenil-[ 1 ]-benzotiopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid 500 g Laktóz 710 g Kukoricakeményítő 238 g Talkum por 36 g Magnézium-sztearát 16 g A 2-ciano-3-( 1,4-dihidro-l-fenil-|l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazoI-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamidot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, majd a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Kukoricakeményítői (18 g) melegvízben (180 ml) szuszpendálunk. A kapott pépet a por szemcsésílésére használjuk fel. A szemcséket megszárítjuk és 1,4 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk; ezután hozzáadjuk a keményítő fennmaradt részét, a talkumot és a magnézium-sztcarátot, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. Hasonó módon állíthatók elő azonos összetételű tabletták, amelyek azonban hatóanyagként például a következő vegyületeket tartalmazzák: 2-ciano-3-( l,4-dihidro-l-fenil-[ 1 J-benzopirano|4,3-cjpirazol-3-il)-3-oxo-N-feoil-propionamid; 2-ciano-3- (1,4-dihidro- l-fenil-[ 1 J-benzot iopirano[4,3-c|-pirazol-3-il)-N-(4-fluor-fenil)-3-oxopropionamid; 3-(8-klór-l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano(4,3-c]-pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-enil-propionamid; N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamid; N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[ljbenzotiopirano[4,3-cjpirazol-3-il)-3-oxo-propionamid; N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[lj-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid; és N-benzil-3-(8-klór- 1,4-dihidro- l-fenil-[l]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3- oxo-propionamid. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol X oxigénatom vagy -S(ö)n általános képletű csoportot jelent, ahol n = 0 vagy 2; Rj C)-C6-alkilcsoportot, vagy szubsztituálatlan vagy 1 halogénatommal, Q-Q alkil- vagy Q-Q- alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot, R2 8-as helyzetű hidrogén- vagy halogénatomot, Q-Q-alkilcsoportot, Ci*C4-alkoxi- vagy amino-csoportot jelent; R2 hidrogénatom, R4 hidrogénatomot vagy CpQ-alkilcsoportot és Q hidrogénatomot, -CONH2, 2—5 szénatomos karbonil-csoportot vagy a vagy b általános képletű csoportot jelent, ahol Ra CrC4-alkilcsoport és R(, fenilcsoport, vagy Ra hidrogénatom és R|, Cj-Cg-alkilcsoportot (benzilcsoportot), vagy R5 csoportot jelent, ahol Rj jelentése Cj-Cg-cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan piridilcsoportot; vagy szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül 1 vagy 2 C1-C4-alkil-csoporttal vagy egy halogénatommal, trifluor-metil-, Cr C4-alkoxi-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol X, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és Y jelentése karboxilcsoport vagy annak reakcióképes származéka — egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol Q jelentése a fentebb megadott jelentésű — reagáltatunk; majd kívánt esetben egy kapott, az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületet — ahol X, R], R2, R3 és R4 jelentése a fenti — egy (V) vagy (va) általános képletű vegyülettel rahol Rb jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy egy kapott, az (I) általános képletű ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
