198722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(benzopiráno- és tiopiráno-pirazolil)-3-oxo-propionitrilek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198722 B 2 [l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-karbonil-klorid-maradó kot (2,9 g) dimctil-formamidban (10 ml) feloldjuk, és keverés közben 2-(ciano-acetilamino)-piridin (1,62 g), 50% nátrium-hidrod (0,5 g) és dimetil-formamid (5 ml) szuszpenziójához adjuk. A reakciókeveréket 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A lúgos vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, majd 37%-os sósavoldattal pH 5-ig megsavanyftjuk. A csapadékot leszűrve, vízzel mosva, majd etanolból kristályosítva 2,7 g 2- ciano-3-( 1,4-dihidro- l-fenil-{ l]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-3-oxo-N-(2-piridil)-propionamidot kapunk; olvadáspont 258 - 260 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2.ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l)-benzopirano[4,3/c|-pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. 280 — 282 °C; 2.ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano{4,3-c)-pirazol-3-il)-3-oxo-N-metil-N-fenilpropionamid, o.p. 183—184 °C; 2.ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c)-pirazol-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-3- oxo-propionamid, o.p. 215 — 216 °C; N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamid, o.p. 268 — 271 "C; 2-ciano-3-(l,4-dihidro-fenil-[l]-benzotiopirano(4,3-cjpirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. 228 — 230 °C. 6. példa Etil-ciano-acetátot (1,4 g) 50% nátrium-hidriddel (0,58 g) dimetil-formamidban (10 ml) szobahőmérsékleten a pezsgés megszűnéséig keverünk. Ehhez az oldathoz 1,4-dihidro-l-fenil(l]-benzotiopirano(4,3-c]pirazol-3-karbonil-kloridot (3,26 g, előállítva az 5. példa szerint) adunk dimetil-formamidban (10 ml) oldva, miközben a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. A keveréket 20 órán át reagálni hagyjuk, majd jeges vízzel hígítjuk és 37%-os sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk. A csapadékot etilacetáltal extraháljuk és a szerves oldatot vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot Si02 oszlopon tisztítjuk hexán-etilacetát 80:20 eluenst használva. 2-Ciano-3-( 1,4- dihidro-l-fenil-[l]-bcnzotiopirano[4,3-c]pirazol-3- il)-3-oxo-propionsav-etil-észtert (2,4 g) olvadáspont 176-178 °C) kapunk, amelyet xilolban (100 ml) anilinnal (1,7 g) 48 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és xilollal mossuk, majd diklór-metán/metanol elegyből kristályosítva 1,5 g 2-ciano-3- (l,4-dihidro-l-fenil-(l]benzotiopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-proppionamidot kapunk; olvadáspont 228 - 230 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil)-| 1 |-bcnzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid, o.p. 238 - 240 °C. 7. példa Az 1. és 3. példa eljárása szerint és megfelelően helyettesítve tiokromán-4-on-származékokból kiindulva állíthatók elő a következő vegyületek: 2- ciano-3- (l,4-dihidro-8-metoxi-1- fenil- [ 1 ]benzotiopirano-[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p.: 205 — 210 °C (bomlás); 3- (8-klór-l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c)pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. 235 - 236 °C; 2- ciano-3-(l,4-dihidro-8-metil-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenilpropionamid, o.p. 224-226 °C; N-benzi-3-(8-klór-l,4-dihidro-l-fenil-(l]-benzotiopirano-[4,3-c]-pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxopropionamid, o.p. 216 — 218 ®C; 3- (8-amino-1,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenilpropionamid, o.p. 125 —128 °C. 8, példa 4- Kromanont (11,2 g) és dietil-oxalátot (13,3 g) vízmentes dioxánban (75 ml) oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben 50% nátrium-hidrid (4 g) és vízmentes dioxán (150 ml) szuszpenziójához adjuk. A keveréket keverés közben, 80 °C-on, 3-5 órán át reagálni hagyjuk. Lehűlés után a reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk és 40% vizes citromsavoldaltal pH 4-ig megsavanyítjuk. Az olajos csapadékot etil-acetáltal extraháljuk, majd a szerves oldatot 40%-os citromsavval, végül vízzel semlegesre mossuk. Az oldószert vákuumban lepárolva a kapott maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk hexán/elilacetát 80:20 eluenst használva. Izopropanolból kristályosítva 3-etoxalil-kromán-4-ont kapunk (7,7 g, olvadáspont 73-75 °C), melyet ecetsavban (80 ml) 30 percig fenil-hidrazinnal (3,68 g) reagáltatunk 25 - 40 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és 30% ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropanolból kristályosítva l,4-dihidro-l-fenil-|lj-benzopirano- (4,3-c] pirazol-3- karbonsav-e t i 1-észter t kapunk (7,4 g, olvadáspont 154-156 °C), melyet dioxánban (45) ml acetonitrillel (74 ml) reagáltatunk 50% nátrium-hidrid (2,2 g) jelenlétében keverés közben 30 percig 60 °C-on. Lehűlés után a reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk és citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük és szilikagéloszlopon tisztítjuk eluensként kloroformot használva. Diklór-metán (izopropil-éterbői krlisályosítva 4,3 g 3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionitrilt kapunk: olvadáspont 155 -158 °C. NMR (CDC13): delta ppm: 4,19 (S, 2H, - CH2CH), 5,54 (s) (2H, -OCHr), 6,65-7,35 (4H, benzopirán-protonok), 7,58 (m, 5H, fenil-protonok). 9. példa A 8. példa eljárása szerint alkalmas tiokromán-4-on-származékokból kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő: 3-(l,4-dihidro-l-(4-metil-fenil)-[‘]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il]-3-oxo-propionitril, o.p. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
