198722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(benzopiráno- és tiopiráno-pirazolil)-3-oxo-propionitrilek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198722 B 2 (4,2 g), olvadáspont 139-141 “C. E vegyülelel acetonitrillel (16,3 g) reagáltatjuk dioxárt (23 ml) és 30% nátrium-hidrid (1,2 g) jelenlétében, 60 *C-on 30 percig keverve. Lehűtés után a reakctóelegyet jeges vízzel hígítjuk és pH 4-ig citromsawal megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd szilikagéloszlopon tisztítjuk hexán/etil-acetát 80 —20eluenst használva. Diklór-metán/izopropil-éter elegyből kristályosítva 3-(l,4-dihidro-l-fenil-(l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionitrilt (3,45 g) kapunk (olvadáspont 151-153 °C), melyet 25 - 30 °C-on 30 percig keverve fenil-izocianáttal (1,3 g) reagáltatunk trietil-amin (1,15 g) és dimetil-formamid (30 ml) jelenlétében. A reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán/metanol elegyből kristályosítva 4 g 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano{4,3-c]pirazoI-3- il)-3-oxo-N-fenil-propionamidot kapunk; olvadáspont 228 - 230 °C. NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (DMSO-d6) delta ppm: 4,20 (s, 2H, -CH2S-), 6,60 (s, 1H, -OH), 6,50-7,80 (m, 14H, fenil-protonok), 10,90 (s, 1H, -CONH-). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2- ciano-3-[l,4-dihidro-l-(4-metil-fenil)-[ljbenzotiopirano[4,3-c)pirazol-3-il]-2-ciano- 3-oxo- N-fenil-propionamid, o.p. 262-265 °C; 3- {l-(4-klór-fenil)-l,4-dihidro-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenilpropionamid, o.p. 235-240 °C (bomlás); 3-[l-(3-klór-fenil)-l,4-dihidro-[lú-benzotiopirano[4,3/cjpirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenilpropionamid, o.p. 224-226 °C; 2-ciano-3-[l,4-dihidro-l-(4-fluor-fenil-[l]benzotiopirano[4,3-c)pirazol-3-ilJ-3-oxo-N-fenilpropionamid, o.p. 217-218 “C; 2-ciano-3-| 1,4-dihidro- l-(3-metil-fenil)-[ 1 ]benzotiopirano|4,3-c)pirazol-3-ilj-3-oxo-N-fenilpropionamid, o.p. 223- 225 °C; 2-ciano-3-( 1,4-dihidro- l-(4-metoxi-fenil)-|l)benzotiopirano[4,3/c)pirazol-3-il]-3-oxo-N-fenilpropionamid, o.p. 260 “C (bomlás); 2. példa Az 1. példában leírt eljárással, megfelelően szubsztituált hidrazinokat használva a következő vegyülelek állíthatók elő: 2- ciano-3-(l,4-dihidro-l-metil-[l]-benzoliopirano[4,3-c|-pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. 240- 242 *C; 3- |l-(tcrc-butil)-l,4-dihidro-[l]-benzotiopirano|4,3-c|pirazol-3-ilj-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propionamid, o.p. 211-212 "C. 3. példa Az 1. és 2. példa eljárását követve és a megfelelő izocianátokat használva a következő vegyületek állíthatók elő: N-(3-klór-fenil)-2-ciano-4-(l,4-dihidro-l-fenil)-[lJ-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid, o.p. 238-240 ®C; N-(4-klór-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-(lj-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxopropionamid, o.p. 247 - 249 °C; 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-cj-pirazoI-3-il)-N-(4-metoxi-fenil)-3- oxo-propionamid, o.p. 219 - 220 #C; 2-ciano-34-(l,4-dihidro-l-fenil)-[l]-benzotiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-N-(4-melil-fenil)-3- oxo-propionamid, o.p. 217 - 219 #C; 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[lJ-benzotiopirano[4,3-cj-pirazol-3-il)-3-oxo-N-(3-trifluor-metil-feniI)-propionamid, o.p. 273 — 277 “C; 2- cÍano-3-(l,4-dihidro-l-fenil)-[l]-benzotiopirano[4,3-cjpirazol-3-il)-N-(4-fluor-fenil)-3- oxo-propionamid, o.p. 260-263 “C; 3- [l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-[l]-benzotiopirano[4,3-c)pirazol-3-ilj-2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propionamid, o.p. 272 °C (bomlás); 2.ciano-3-( 1,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il)-N-(3-metil-fenil)-3-oxopropionamid; o.p. 198 — 200 °C; 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil)-(l]-benzotiopirano(4,3-c]pirazol-3-il)-N-(3-nitro-fenil)-3- oxo-propionamid; o.p. 258 - 260 #C; 2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(l,4-dihidro-l-fenil)-(l]-benzotiopirano[4,3-cJpirazol-3-il)-3-oxopropionamid; o.p. 215 — 217 °C; N-butil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil[lJ- benzotiopirano[4,3/c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamid, o.p. 208 - 209 °C; N-benzil-2-xiano-3-(l,4-dihidro-l-fenü-[l]benzotiopirano|4,3-clpirazol-3-il)-3-oxo-propionamid; o.p. 268 — 271 °C; 2-ciano-N-ciklohexil-3-(l,4-dihidro-l-fenil(lJ-benzotiopirano{4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propionamid; o.p. 212 - 214 *C. 4, példa Az 1, 2. és 3. példa eljárását követve, a megfelelő tiokromán-4-on-oxidbó! kiindulva a következő vegyület állítható elő: 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[lj-benzotiopirano{4,3-c]pirazol-3-il-5,5-dioxid)-3-oxo-N-fenilpropionamid, o.p. 273 - 275 °C. 5. példa l,4-Dihidro-l-fenil-(l|-benzotiopirano-[4,3- cJpirazol-3-karbonsav-etilészterl (3,36 g dioxánban (60 ml) szuszpendálunk és a szuszpenziót 5 órán át szobahőmérsékleten keverve In nátriumhidroxid-oldattal (30 ml) kezeljük. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és 37%-os sósavoldattal * pH 3-ig megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrve, vízzel mosva és vákuumban 50 ®C-on megszárítva l,4-dihidro-l-fenil-[lj-benzotiapirano(4,3-cjpirazol-3-karbonsavat (2,8 g) kapunk, amelyet szobahőmérsékleten 8 óráig keverve oxalil-kloriddal (17g) reagáltatunk. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk és az 1,4-dihidro-1-fenil-5 10 15 20 25 30 33 40 45 50 55 60 65
