198722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(benzopiráno- és tiopiráno-pirazolil)-3-oxo-propionitrilek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HÜ i ü 2 Kontrollok — 90 80 A ciklofoszfamidot (200 mg per kg) ip. alkalmaztuk a fertőzés előtti 4. napon. Az FCE 24578 vegyülettel vagy a hordozóval való kezelést a fertőzés előtti 3., 2., 1. és 0. napon hajtottuk végre. A fertőző anyagot (2 x LD50 és 1 x LDjq) iv. úton adtuk be. Az immunmoduláló hatással rendelkező, előnyös (I) általános képletű vegyületekre példaként megemlíthetők a következők: 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-feniI)-[l)-benzopirano|4,3-cjpirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid (belső kód FCE 25158) és 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propionamid (belső kód FCE 24578). Magas terápiás in dexük alapján a találmány szerinti vegyülete), biztonságosan használhatók a gyógyászatban. Egérnél például a 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-[ 1 )-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N- fenil-propionamid megközelítő akut toxieitás^ (LD50) (növekvő egyszeri dózisokat alkalmazva és a p.o. kezelés utáni 7. napon meghatározva) magasabb 800 mg/kg-nál. Hasonló toxieitási adatokat kaptunk a többi találmány szerinti vegyülettel is. A különböző klinikai tünetcsoportok kezelési menetrendjének a betegség típusához kell alkalmazkodnia, szokásos módon tekintetbe véve az alkalmazás útját, az alkalmazott vegyület formáját és a beteg korát, testsúlyát és állapotát. Általában az orális utat alkalmazzuk az ilyen kezelésre szoruló betegeknél. Heveny fertőzések kezeléséhez előnyben részesítjük az intravénás injekciói vagy infúziót. Fenntartó kezeléshez előnyös az orális vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy szubkután utat választani. Ilyen célokra a találmány szerinti vegyületeket .felnőtteknek orálisan mintegy 0,5 — 10 mg/kg/nap dózistartományban alkalmazzuk. Parenterálisan körülbelül 0,2-5 mg/kg hatóanyagot adagolunk. Természetesen ezeket az adagolási menetrendeket úgy állítjuk be, hogy optimális terápiás választ kapjunk. A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal és hígítókká) együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények természete ismert móuon függ az alkalmazás kívánt útjától. A készítményeket szokásos módon hagyományos segédanyagokkal állítjuk elő. Például a találmány szerinti vegyületeket vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatin kapszulák, szirupok, cseppek vagy végbélkúpok formájában alkalmazhatjuk. így orális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények általában tabletták; pirulák vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítókkal, mint laktózzal, dexlrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal; síkosító szerekkel, például kovasavval, talkummal, sztearinsawal, magnéziumvagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polictilénglikolokkal tartalmazzák: kötőanyagokat is tartalmazhatnak, mint keményítők, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, arabmézgát, tragakantot, polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, mint keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; efferveszcens keverékeket; festékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítős/erekcl, mint lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerformulálásoknál használatos nemmérgező és farmakológiailag inaktív anyagokat. E gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, például keverő, granuláló, tablettázó, cukor- vagy filmbevonó eljárásokkal. Az orálisan használandó folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok vivöanyagként például szacharózt, vagy szacharózt glicerinnel, és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. A szuszpenziók és emulziók hordozóként például természetes mézgát, agart, nátrium-alginátot, pektint, melil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak. Az intramuszkuláris injekciókhoz haszálatos szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injekciókhoz vagy infúziókhoz használt oldatok vivőanyagként például steril vizet tartalmaznak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok formájában állítjuk őket elő. A végbélkúpok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozói, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitánzsírsavészter felületaktív szert vagy lecitint tartalmazhatnak. A következő példák bemutatják a találmányt anélkül, hogy hatókörét korlátoznák. 1. példa Tiokromán-4-ont (5 g) dietil-oxaláttal (4,44 g) reagáltatunk vízmentes etanolban (25 ml) nátrium-etoxid (2,07 g) jelenlétében; a reakcióelegyet 1 óráig mintegy 10 °C-on, majd 3 óráig 25 °C-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, hideg etanollal mossuk, majd vízben oldjuk. Citromsavval megsavanyítva olajos csapadék képződik, amelyet etil-acetáttal extrahálunk. Az oldószert vákuumban lepárolva olajalakú 3-etoxalil-tiokromán-4-ont (5,65 g) kapunk, amelyet ecetsavban (35 ml) fenil-hidrazinnal (2,54 g) 30 percig reagáltatunk mintegy 25 - 40 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, majd 30% ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük, etil-acetátban oldjuk és vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot diklór-metán/izopropil-éterből kristályosítva l,4-dihidro-l-fenil-( l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk 5 10 15 2% 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
