198720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198720 B 2 (75 %) 2-(5-br6m-2-ftálimido-valeril)-l,3-piridazin-dikarbonsav-(l-benzil-3-tercier butíl-észter)-t kapunk (2 diasztereomer). B) 2,37 g 2-(5-bróm-2-ftálimido-valeril)-l,3- -piridazin-dikarbonsav-(l-benzil-3-tcrcier butil-észter)-t (2 diasztereomer) 25 ml etanolban ob dunk és az oldatot 50 ma 10%-os palládium-szén jelenlétében atmoszférikus nyomáson a hidrofénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A atalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároliuk. Ólai alakjában 1,79 g (96%) 2-(5- -br6m-2-ftálimiao-valeril)-3-piridazin-karbonsav-(tercier butil-észter)-t kapunk (2 diasztereomer). C) 15 g 2-(5-bróm-2-ftálimido-valeril)-3-piridazin-karbonsav-(tercier butil-észter)-l (2 diasztereomer) 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 80 °C-on 60 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 4:1 arányú toluol— ecetsav-eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér, 256 — 258*C-on olvadó (etil-acetát és n-hexán elegyéből) kristályok alakjában 3,6 g (33%) oktahjdro-10-oxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazoljl.í-ajld^^azepin-lfSj-karbonsavat és fehér, 241—244 C-on olvadó (etil-acetát és n-hexán elegyéből) kristályok alakjában 1,4 g (13%) oktahid ro-10-oxo-9(S)-ftáUmido-6H-piridazo[l ,2-a] (1,2]diazepin-l (R)-karbonsavat kapunk. D) '3,57 g oktahidro-10-oxo-9(sj-ftálimido-6H-piridazo[ 1,2-al[ l,2)diazepin-l(S)-karbonsavat 25 ml 0,4 mólos etanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és 0,5 g hidrazin-hidrát 25 ml etanollal képezett oldalát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 80 ml 2 n ecetsavat adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, maja szűrjük. A szűrletet bepároliuk. A maradékot 40 g Duolite C224 ioncserélő gyantán (H + forma) tartalmazó oszlopra visszük fel, az oszlopot 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk, majd az eluátumot bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,7 g (75%) 9(S> -amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-ajfl ,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. A termék víz és acetonitril elegyéből történő kristályosítás után 247-249°C-on olvad: [a]20D= -121,9° (c=ö,675, víz). E) 1,6 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo- 6H-plridazo(í,2-a]Jl,2]diazepin-l(S)-karbonsav és 5 ml metanol oldatához dietil-éteres fenil-diazometán-oldatot adunk és a reakcióelegyet addig kevertük, míg kiindulási anyag már nincs jelen. Az oldószereket eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és 2 n sósav között megosztjuk. A vizes oldatot kálium-karbonát-oldattal meglúgosítiuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot nátriura-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároliuk. Olaj alakjában 1,36 g nyers 9(S)-amino-oktahidro-10--oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-bcnzil-észtert kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. F) 1,27 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a]fl,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzlFészter^ 1,36g_. 2(R)-trifluormetán-szulfoniloxi-4-feml-vajsav-etil-észter, 0,4 g -trietil-amin és 10 ml acetonitril elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 1|55 g 9(S)-[l(S)-etoxi-karbonil-3-ienií-propil-aminoJ-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,f-a]-[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk. 3. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az alábbi összetételű tablettákat készítünk: v Komponens Mennyiség, mg/ta6letta (I) általános képletű hatóanyag Laktóz Kukoricakeményítő Talkum Maenézium-sztearát 10,0 125,0 75,0 4.0 1.0 Összsúly: 215,0 mg 4. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kapszula (I) általános képletű hatóanyag Laktóz Kukoricakeményítő Talkum 25.0 150,0 20.0 5.0 _ _ összsúly: 200,0 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben B jelentése etiléncsoport (-CH2-CH2-); Rt jelentése fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport: R2 es R3 jelentése karboxil- vagy kis szénatomszámú alkmákarbqnilcsoport; R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek és n értéke 2; , azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik karboxilcsoportot képvisel) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R4, R5 és n jelentése a fent megadott; R21 és R31 jelentése R , 11-5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65
