198720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198720 B 2 dékot etil-acetátban felvesszük és etil-acetátos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szüljük. Fehér, szilárd anyag alakjában 85 mg 9(S)-fl(S)-karboxi-3-fenil-propU-ainino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H--piridazo[ 1,2- -alll.2 ]diazepin-l(S)-karbonsav-metii-észtert kapunk; diffúz olvadáspont, MS: mjc 417 (M + ). A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-|1(S)> -benziloxikarbonil-3-fenil-propil-aminoj-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]jl,2j-diazepin-l(SVkarbonsav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő: A későbbi B) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon 5,34 g 2-oxo-4-fenil-butánsav és 2,97 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazoT1,2-a] J l,2]diazepin-1 (S)-xarbonsav-ftercier outil-észterl reakciójával 1,7 g 9(S)-ll(R)-karboxi-3-fenil-propil-aminol-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazenin-l(S)-karbonsav-(tercier butil-észter)-t és 1,75 g 9(S)-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-l(S)-karbonsav-(tercier butíl-észter)-t állítunk elő. A két diasztereomert szilikagélen végzett kromatografálás után gumi alakjában izoláljuk. 500 mg 9(S)-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil-aminol-oktahidro-6,lö-dioxo-6H-piridazo[l,2- -a][l,21diazepin-l(S)-karbonsav-(tercier - butil-észter)-t dietil-éterDen oldunk és 20 °C-on dietil-éteres fenil-diazo-metán-oldattal kezeljük. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és beparoljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetat/n-hexán eleggyel eluáljuk. Gumiszerű anyag alakjában 430 mg 9(S)-(l(S)-benzil-oxikarbonil-3-fenil-propil-aminol-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1(S)-karbonsav-(tercier butil-észter)-t kapunk. 4Í0 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino|-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-(tercier butfl-észter) és 3 ml trifluor-ecetsav oldatát 20 °C-on másfél órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A habszerű maradékot etil-acetátban felvesszük és etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. Fehér, 198 — 202 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 330 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonif-3-fenil-propil-amino]-oktanidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[1.2-al[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-nidrokloridot kapunk. 260 mg 9(S)-[l(S)-benzüoxikarboníl-3-fenil-propÜ-amino]-oktahidro-6,10-dloxo-6H-plridazol[ 1,2-a] [l,2]dlazepln-l(S)-karbonsavat dletil-éterben oldunk, majd az oldatot 20°C-o‘n dietil-éteres dlazometán-oldattal kezeljük. Az oldatot 10 perc elteltével vizes nátrlum-hldrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 180 mg 9(Sj-[l(S)-benziloxikarbonü-3-fenÜ-propil-amino]oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][l ,2]diazepin-l (S>karbonsav-metil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 B) 2,0 g 9(S)-amino-oktahidro-6.10-dioxo-6H-piridazo[l,2-aj[l,21diazepin-l(S)-xarbonsav-(tercier butil-észter)-t és 4,2 g 2-oxo-4-fenil-butánsav-etil-észtert 5d ml etanol és 5 ml ecetsav eledében oldunk. 4 g porított molekulaszitát adunk nozzá és az elegyet 10%-os palládiumszén jelenlétében 20 °C-on és 4 atm. nyomáson 40 órán át hidrogénezzük. A reakciódé gyet szűrjük, a szűrletet oepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 950 mg 9(S)-íl(R)-etoxikarboniI-3-fenil-propil-amino1-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazofl,2-a]ll,2|diazepin-l(S)-karbonsav-(tercier outil-eszter)-t és 870 mg 9(S> -[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminop -oktanidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a] [1,21- -diazepin-l(S)-karbonsav-(tercier butil-észter)-t kapunk. 2.példa 1*35 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil^amino|-oktahidro-10-oxo-6H-pindazo[ 1,2-a] [l,2]diazepin- lXS)-karbonsav-6enziI-észtert r 200 ml etanolban oldunk és az oldatot 50 mg 10 %-os palládium-szén jelenlétében atmoszféra kus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 1,02 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminoT-oktahidro-lO-oxo-óH-piridazo[l,2-al [l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. A kapott olajat 10 ml etil-acetátban oldjuk és 2 ml 2,5 n etil-acetátos hidrogén-kloridot adunk hozzá. Ezután 100 ml dietil-étert adunk hozzá és az elegyet egy órán át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. Higroszkópos szilárd anyag alakjában 0,72 g (60%J 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminoí-oktahidro-lO-oxo-6H-piridazoJ 1,2-a] [l,2|aiazemn-l(S)-karbonsav-hidroklondot kapunk fal n *= —69,1° (c- 1, víz). U A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(S)-etoxikarbonil-3-fenfl-propil-amino]-oktabidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a| (l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-észtert a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: A) 2 g a-(S)-(3-bróm-propil)-l,3-dioxo-2-izoindolin-ecetsav és 15 ml vízmentes dietil-éter oldatához keverés közben 1,34 g foszfor-pentakloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal kétszer ismét bepároljuk, majd 25 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 1,64 g 1- -benziloxikarbonil-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-(tercier bytil-észter) 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát, maja 25 ml telített vizet nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 4:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 2,4 g
