198720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198720 B

2

talános képletű vegyülettel alkilezünk (mely képletben R1 jelentése a fent megadott; R20 jelentése alkoxikarbonil- vagy fenil-alkoxikarbonil-csoport és Q jelentése kilépd atom vagy csoport).

Az R3^ helyén alkoxikarbonil- vagy fenil-alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyület és a (XXII) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben stb.), mintegy 0-100 °C- os hőmérsékleten, savmegkötőszer (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium-karoonát; tercier szerves bázisok, mint pl. trietil-amin; vagy bázikus ioncserélő gyanták) jelenlétében végezhetjük el. A (XXII) általános képletű kiindulási anyagokban Q helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (mint pl. brómatom) vagy -O-SOiY általános képletű szulfonátcsoport lehet (ahol Y jelentése metil-, trifluor-metif- vagy p-tolil-csoportstb).

A (XXII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületeíckel analógok és önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik értékes antihipertenzív tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek az angiotensin-I-nek angiotensin-Il-vé történő átalakítását előidéző angiotensin-átalakító enzim (ACE) működését gátolják, és ezért angiotensinnel kapcsolatos hipertenzió csökkentesére vagy enyhítésére alkalmazhatók.

Az fi) általános képletű vegyületek angiotensin-átalakító enzim működését gátló hatását az alábbi in vitro teszt segítségével igazoljuk.

A tesztet Cushman és Cneung módszere alapján [Biochem. Pharmacol. 20, 1637 — 1648) Hayakari és tsai módosításainak felhasználásával (Anal. Biochem. 84, 361-369)] végezzük el. A szubsztrátumot (2 millimól hippurit-hisztidil-leucin) angiotensin-átalakító enzimmel inkubáljuk, különböző koncentrációjú teszt-vegyületet és 300 millimól nátrium-kloridot tartalmazó kálium-foszfát-pufferben (pH = 8,3; 100 millimól) 24 órán át 37 °C-on (ossztérfogat 500 j*l). A kontroll kísérlethez teszt-vegyületet nem tartalmazó puffer-oldatot alkalmazunk. (Amennyiben teszt-vegyületként egy észtert alkalmazunk, a teszt elvégzése előtt az észtert előnyösen sertésmájészteraz enzim segítségével lehasítjuk.) A reakciót 3 ml kálium-foszfát-puffer (pH = 8,3- 200 millimól) 0 °C-on történő hozzáadásával befejezzük. Ezután 2,4,6-triklór-sz-triazin dioxános oldatát adjuk hozzá 13%-os, 1.5 ml) és az elegyet a sárga kromofor teljes kialakulásáig keverjük. A mintákból a kiváló csapadékot centrifugálással eltávolítjuk. A 2,4,6-triklór-sz-triazin és szabad hippursav reakciója révén képződő sárga kromofort 382 nm-nél spektrofotometriás úton megmérjük. IC$q értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely a fenti körülmények között a hippuril-hisztidil-íeucin-angiotensin által történő hasítását 50%-kal csökkenti.

Az eredményeket az alábbi Táblázatban foglaljuk éssze. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

A-vegyület = 9(S)-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6, Í0-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav; A-izomer, £>-vegyület = 9(S)-(1(R és S)-karboxi-4-fenil-butil-aminol-oktamdro-6,10-dioxo-6H-piridazoí l,2-a][ l,z]diazepin-1 (S)-karbonsav;

__ E-vegyület = 9(Sj-[l(R és S)-karboxi-2-fenil-etil-aminol-oktahidro-6.10-dioxo-6H-piridazo-' -[l,2-a][l,2|diazepín-l(S)-karbonsav.

1. Táblázat

Teszt-vegyület

IC50

A

4,2 x 10"? M

D

1,1 x 10? M

E

2,6 x 10'8 M

Az (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a natóanyagot és megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, (alkumét, növényt olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb.). A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket; az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik napi dózisa felnőttek számára általában kb. 0,1-100 mg, előnyösen kb.

1-50 mg-kg testsúly. A napi dózist egy vagy több részletben adhatjuk be. A fenti dózis-tartományokat azonban csupán tájékoztató jelleggel közöljük; az alkalmazott dózis több tényezőtől (pl. a hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától, a gyógyítandó állapot súlyosságától, a beteg állapotától stb.) függően változhat és a kezelő orvos előírásaitól függ.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1 példa

170 mg 9 (S>[1(SV benziloxikarbonil-3-fenIl-prcpil-aminoj-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo|l,2-aJ[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észtert 5 ml ecetsavban oldunk és 10 %-os palládium-szén jelenlétében 20 °C-on atmoszférikus nyomáson 17 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A mara-5

10

15

20

25

30

35

40

45

,50

55

60

65