198719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantin-származék előállítására
1 HU 198719 A 2 kil-(2-oxo)-hexil-ammónium-halogenidek stb. A katalizátor mennyisége a (II) képletű teobrominra számított 0,1-20 mól % - előnyösen 2-9 mól%. Mennyiségének növelésével a reakcióidő csökkenthető. így - tekintetbe véve a katalizátor visszanyerhetőségét - a technológiai-gazdasági optimum igen jól kialakítható. A reakciót 50-160 *C között vezethetjük. A legjobb termelést és reakcióképességet 80-105 ‘C hőmérsékleti tartományban érhetjük el. Tekintettel a szilárd - cseppfolyós fázisrendszert alkotó, fázistmaszfer-katalizátort is tartalmazó reakcióelegyre, annak kevertetése, tehát az egymással érintkező fázisok mozgatása szükséges. Ez azonban a szokásos készülékben biztosítható kevertetés-intenzitás igényét nem haladja meg. A találmány szerinti eljárás nem jár az ismert eljárások említett hátrányaival és 90-95 %-os kitermeléssel nagy tisztaságú terméket szolgáltat. Ezek az értékek sokkal jobbak az eddig elérteknél. Ezenkívül eljárásunk sokkal könnyebben végrehajtható, mint az összes eddig ismert eljárás. Találmányunk egyik lényeges felismerése, hogy megoldásunk, amelynél a vízmentes kálium-karbonát, kvatemer ammóniumső, a gyenge N-H aciditású teobromin, dipolár-aprotikus oldószer és halogén-hexanon származék együtt, egyszerre van jelen - egy speciális szilárd-cseppfolyós PTC fázisrendszert alkot. Ilyen körülmények között az N-alkilezési reakció lényegében a Dehmlow és munkatársai által a javasolt mechanizmushoz hasonlítható (Tetrahedron Letters. 1985. 26 (3), 297-300. N-alkilezési modellreakciók). így az egyébként igen oldahatatlan szilárd teobromin a szilárd formában beadagolt kálium-karbonáttal és a cseppfolyós (II) ketonnal - keverés közben - reakcióba lép az (V) általános képletű komplex képződése után. Meglepő, hogy csak vízmentes káliumkarbonáttal + dipoláris, aprotikus oldószerből + fázistranszferkatalizátorból kapott együttes rendszer teszi lehetővé a (II) általános képletű keton és a teobromin ilyen reagáltatását. A rendszer bármely tagjának alkalmatlan kicserélése, illetve elhagyása a kitermelés és a termék minőségének jelentős, esetenként „drámai” romlását idézi elő: így például a vízmentes nátriumkarbonát nem alkalmas szilárd kálium-karbonát helyett ebben az eljárásban, mivel azonos reakcióidő és egyéb paraméterek megtartása mellett az (I) képletű xantin származék csupán 1-3%-os mennyiségben keletkezik, míg a reagáló partnerek 97-99%-ban változatlanok maradnak. Prótikus oldószerekben (pl. alkoholokban), apoláros oldószerekben (pl. benzol, toluol) a reakció csak jelentős, 30-40%-os kitermelés csökkenéssel hajtható végre. A katalizátor elhagyása esetén pedig az átalakulás kb. 10-15%-os és enek megfelelőén 90-85%-ban reagálatlan komponensek maradnak, szintén azonos reakciófeltételek mellett. A következő példák a találmány szerinti eljárás kiviteli módjának szemléltetésére szolgálnak, de az oltalmi kört semmiképpen nem korlátozzák. 1. példa 15,05 g (0,1118 mól) 6-klór-2-hexanon és 50,0 cm3 metil-etil-keton kevert oldatához portölcséren keresztül adagolunk 20,0 g (0,111 mól) teobromint, 26,8 g (0,1939 mól) vízmentes káliumkarbonátot, 1.0 g (0,003 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot, végül 50,0 cm3 metil-etil-ketonnal a portölcsérről bemossuk a lombikba a feltapadt anyagrészecskéket és kevertetés illetve refluxáltatás közben (kb. 80 *C-on) 12 órán keresztül reagáltatunk. Ezután először normálmajd a végén csökkentett nyomáson ledesztillálunk kb. 95 cm3^ metil-etil-ketont. A sűrű maradékhoz 70 cm3 vizet adunk, majd hűtés közben kb. 25,0 cm3 tömény (kb. 36%-os) vizes sósavoldatot adagolunk olyán ütemben, hogy a semlegesítés közben felszabaduló széndioxid ne idézze elő a reakcióelegy kihabzását. Ezt követően 5,0 cm3 40%-os vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá és összesen 75 cm3 kloroformmal két részletben extraháljuk az elegyet. A szerves fázist először 20,0 cm3 víz és 1,0 cm3 40%-os vizes nátriumhidroxid oldat elegyével, végül 20.0 cm3 vízzel kiextraháljuk. A kissé opálos kloroformos oldatot oldószermentesítjük. Bepárlási maradékként 31,5 g halványsárga, állás közben bekristályosodó olajként nyerjük a nyers terméket, melyből ismert átkristályosítással 25,85 g (0,0929 mól) pentoxifyllint kapunk. Fehér, kristályos anyag. Olvadáspontja: 101-103 *C. Az extrakciók során visszamaradó lúgos, vizes anyalúgokat egybegyűjtjük és tömény vizes sósavval pH 3-ra savanyítjuk. A kiváló reagálatlan teobromint 3 órán keresztül kristályosítjuk, szűrjük, majd vízzel, és metanollal mossuk és megszárítjuk. 1,4 g teobromint nyerünk vissza (a bevitt mennyiség 6,9%-a). Kitermelés: 90,0% (a reakcióban fogyott 18,6 g (0,1032 mól) teobrominra számolva). 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6-klór-2-hexanon helyett 20,0 g (0,1117 mól) 6-bróm-2-hexanont alkalmazunk. A tennék 27,3 g (0,0981 mól) Pentoxifyllin. Olvadáspont: 103-105 *C. Termelés bevitt teobrominra: 88,3%. Vizes anyalúgból az 1. példa szerint visszanyert teobromin: 0,65 g. Kitermelés fogyott teobrominra (19,35 g): 91,3%. Az anyalúgból a katalizátor Bu4N+Br regenerálható. 3. példa A 2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a vizes lúgos elegyből a terméket - kloroformos extrakció elhagyásával - kikristályosítva, majd ismert átkristályosítással tisztítva izoláljuk. Kitermelés: 26,5 g (89% fogyott teobrominra). A minőség azonos a 2. példában szereplővel. 4. példa A 2. példa szerint járunk el, oldószerként metiletil-keton helyett metil-propil-ketont alkalmazva, 5 órás reakcióidővel, a reakcióelegy forrpontján tartva a reakcióelegyet (kb. 101 *C). A kitermelés és a termék minősége megegyezik a 2. példában szereplővel. 5-10. példa A 2. példa szerint dolgozunk fázistranszfer-katalizátorként az alábbiakat alkalmazva: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
