198719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantin-származék előállítására
1 HU 198719 A 2 A találmány új eljárásra vonatkozik pentoxifyllin[3,7-dimetil-l-(5-oxo-hexil)-xantin] előállítására 1- halogén-hexanon-(5)-ból és teobrominből kiindulva. Ebben a leírásban X jelentése klór-vagy brómatom, Q jelentése szimmetrikusan vagy aszimetrikusan szubsztituált kvatemer ammónium-csoport Y jelentése halogén-atom vagy OH-csoport. Ismert, hogy a (I) képlett! pentoxifyllin igen értéke terápiás tulajdonságokkal rendelkező gyógyszer-hatóanyag különféle perifériális, cerebrális vagy más véráramlási zavarok esetén. A szer előállítására több eljárás ismert. Ezek közé tartoznak olyan eljárások is, amelyek során (II) általános képlett! ketonokat a (III) képlett! teobromin alkáliákkal képzett sóival reagáltattak (1.079.267 lsz. brit szabadalmi leírás). A terméket azonban csak nem megfelelő tisztasággal tudták előállítani, a bevitt teobrominra számított 25% körüli, illetve az átalakult teobrominra számított 75% kitermeléssel. Az eljárást kritizáló későbbi irodalom szerint (129.911 lsz. NDK-beli szabadalmi leírás) 50-55%-os kitermeléssel volt reprodukálható egy olyan termék előállítása, amelynek minősége nem megfelelő. Ezért az említett NDK-beli szabadalmi leírás szerzői reagensként a halogén-hexanon helyett 1-bróm-hexanolból etilén-glikollal, azeotrop vízelvonással előállított (2-(4-bróm-butil)-2-metil-l,3 dioxolánt alkalmaztak, és a kapott 3,7-dimetil-l-(5)-oxohexil-xantinból savas hidrolízissel kapták a kívánt célvegyületet, 66-71%-os kitermeléssel a példák szerint. Az eljárás hátránya nyilvánvalóan a még mindig nem kielégítő kitermelések mellett a szintézis-lépések számának megnövekedése volt. Az eljárás hátrányainak kiküszöbölésére igen sok további módszert publikáltak. így megkísérelték egyik vagy másik reagens nagyobb feleslegben való alkalmazását. Ez nem hoz kitermelés növekedést és nagy gazdasági hátránnyal jár, mert a regenerálás megoldatlan és kömyezetkímélési problémákat is felvet. (201.558, 201.657, 164.643 lsz. csehszlovák, illetve 77.267 lsz. román szabadalmi leírások.) Más szerzők a halogén-hexanont helyettesítették 6- hidroxi hexanonnal (79.160.394 sz. japán szabadalmi bejelentés), vagy a 6-hidroxi-hexanon-2-szulfonsav észterével (79.55.597, 79.61.192, 79.61.193, 79.61.196, 79.36.291, 80.13.215, 79.59.298, 79.44.698, 81.99.483 sz. japán szabadalmi bejelentések). Ezen eljárásokkal viszonylag magasabb kitermelés volt elérhető (69- 82%) a leírások szerint. A reakciólépések számának növekedése és a többlet-ráfordítások azonban nincsenek arányban az elért eredménnyel. A leváló szulfonsav származék ezen túlmenően többlet környezetvédelmi költséget is jelent. A másik kiindulási anyagként alkalmazott teobromin-sóban szereplő kationokat is megkísérelték változtatni. Az alkáli-sókat a teobromin szabad NH- csoportjának csekély aciditása miatt általában csak erős bázisokkal (alkálifém vegyületekkel, hidroxidokkal, hidridekkel, alkohol átokkal) alakították ki. A kapott teobromin-alkálifém-sók szerves oldószerekben gyakorlatilag oldhatatlanok, ezzel szemben jól oldhatók vízben. Ezért a kapcsoláshoz vizet is tartalmazó oldószerelegyet - például etanolt, metanolt - ajánlottak (1.079.267 lsz. brit szabadalmi leírás, 77.267 sz. román szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a reakció során fokozatosan protonálódott az anion, ill. bomlott a halogén-hexanon. így a reakcióelegyből teobromin vált ki, amely sem a halogén-hexanonnal, sem a bomlás során keletkező hidroxi-hexanonnal nem volt képes reakcióba lépni. (Ez lehet egyik magyarázata a 1.079.267 lsz. brit szabadalmi leírásban ismertetett 25%-os termelésnek.) Ajánlották még Pentoxifyllin előállítását PhCH2N+Et3Cl- katalizátor, illetve [(CH3)2N]3PO oldószer jelenlétében, izolált teobromin-káliumsóból 6- halogén-hexanonnal (81.110.688, 81.110687 lsz. japán szabadalmi bejelentések), illetve teobrominból és tetraetil-ammónium-hidroxidból előállított és izolált teobromin-kvatemer sóból. Mindezen eljárásnál hátrány a költségek, illetve a lépésszámok növekedése, valamint a még mindig nem kielégítő kitermelés (65- 85% között). A fentiekből kitűnik, hogy valamennyi ismert eljárásnál teobrominból előzetesen előállított teobromin- anion reagált a halogén-ketonnal. Találmányunk célja olyan, az iapri megvalósítás reális lehetőségét biztosító eljárás kidolgozása, ahol a reaktánsok reakció közbeni bomlását védőcsoportok és többletlépések nélkül, a reaktánsok közel ekvimoláris mólarányát megtartva, olcsó és környezetkímélő megoldással, különleges műveleteket és speciális berendezést nem igénylő módon közel sztöchiometrikus értékű kitermeléshez juthatunk. Találmányunk tárgya eljárás pentoxifyllin előállítására olymódon, hogy (IV) általános képletű fázistranszfer katalizátort ^11) képletű teobrominnal reagáltatunk dipoláris aprotikus oldószer jelenlétében, szilárd-cseppfolyós heterogén fázisú rendszerben, vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, és a keletkező (V) általános képletű komplex vegyületet (II) általános képletű ketonnal reagáltatva, az így kapott (VI) általános képletű sóból a vízmentes káliumkarbonát aktív határfelületén (I) képletű pentoxifyllint képezünk és a reakciósort egyetlen reakcióelegyben és készülékben folyamatosan végezzük el. A végig heterogén fázisban végbemenő reakció meglepő módon kvantitatíve lejátszódik és igen tiszta végterméket eredményez. A vízmentes káliumkarbonát a teobrominra számított 1:1-10 mól előnyösen pedig 1:1,5-3 mól arányban szükséges a reakcióhoz. Folyékony fázisként dipoláris, aprotikus, vízben korlátozottan vagy nem oldódó alifás ketonokban vagy keton elegyekben az (I) képletű xantin származék képződését nem kíséri a kiindulási (II) általános képletű halogén-hexanon származék bomlása. Oldószerként igen előnyösen metil-etilketont használunk, amelynek forráspontján végrehajtott reakcióval gyakorlatilag sztöchiometrikus mennyiségben keletkezik az (I) képletű pentoxifyllin. Az oldószer a reakcióelegyből minőségromlás nélkül és gyakorlatilag veszteségmentesen visszanyerhető, majd előkezelés nélkül újra felhasználható. Desztillációja nem igényel különleges körülményeket és számottevő energiát. Az oldószer mennyiségét a (III) képletű teobromin tömegére számított 1-10 térfogat többszörös, előnyösen 5 térfogat többszörös mennyiségben alkalmazzuk. Fázistranszfer-katalizátorként szimmetrikus illetve aszimmetrikus tetraalkilammónium-, trialkil-benzilammónium bázisok és sók előnyösek, például tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, -bromid, jodid, - klorid, trietil-benzil-ammónium-klorid, -bromid, trial-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
