198718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diazabiciklo-[3.3.1]-nonán származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 hu iy»m b 2 1.5 g fenti olajos bázist hidrogéntartaráttá történő átalakítás céljából 10 ml etil-acetátbán oldunk és az oldatot keverés közben 1,2 g borkősav 10 ml acetonnal képezett oldatával elegyítjük. A kapott reakció-oldatot forgóbepárlón erősen bepároljuk, majd lehűlni hagyjuk. A lehűléskor kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 1,7 g 7-(difenil-metil)-3-(ciklopropil-metil)-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-monohidrogéntartarátot kapunk, op.: 216 —217 °C. 4. példa 7-[bisz(4-fluor-feniQ-metill-3-(ciklopropil-metilV9.9-dimetil-3.7-diazabiciklo[3.3.11nonán 3.5 g 3-(ciklopropil-metil)-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánt 25 ml dimetil-formamidban oldunk, majd az oldalhoz 0,8 g lítium-amidot adunk. Az elegyel egy órán át 60 °C-on keverjük, majd lehűlni hagyjuk és lehűlés után 8 g bisz(4-fluor-fenil)-metil-klorid 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 4 órán át 40 °C-on keverjük, majd vizes citromsav-oldattal elegyítjük és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Olajos bázis alakjában 5,8 g cím szerinti vegyületét kapunk. Gázkromatográfia: A-oszlopon, retenciós idő 14,24 perc. 5. példa 7-cinnamil-3-n-butil-9.9-dimetil-3.7-diazabi-ciklo[3.3.11nonán 1.5 g 3-butil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.ljnonánt 20 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 1,2 g cinnamil-klorid 20 ml diklór-melánnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyers cím szerinti vegyületet taralmazó maradékot feldolgozás és további tisztítás céljából vizes citromsav-oldatban felvesszük; ekkor a cím szerinti vegyület citromsavas só alakjában oldatba megy. A nem-bázikus szennyezések eltávolítása céljából az oldatot dietil-éterrel extraháljuk, majd a vizes oldatot híg vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, ekkor a cím szerinti vegyület bázis alakjában felszabadul. A bázist dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot szárítjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az éteres oldatot szűrjük és az étert ledesztilláljuk. Olajos bázis alakjában 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Gázkromatográfia: B-oszlopon, retenciós idő 6,21 perc. 6. példa 7-cinnamil-3-izobutil-9.9-dimetil-3.7-diazabiciklol 3.3.1 honán 3 g 3-izobutil-9,9-dimetil-3,7-diazabicikIo[3.-3.1]nonánt 25 ml dimelil-formamidban oldunk, az oldathoz 0,6 g lítium-amidot adunk, majd 60 percen át 60 °C-on keverjük. Az oldathoz lehűlés után 4,1 g cinnamil-klorid 25 ml diroetil-forraamiddal képezett oldalát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további 2 órán át 40 'C-on keverjük. Az oldószer ledesztillálása után a cím-vegyületet tartalmazó maradékot vizes citromsavoldattal elegyítjük és az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. Olajos bázis alakjában 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Gázkromatográfia: A-oszlopon, retenciós idő 12,45 perc. 7. példa 7-cinnamil-3-benzil-9.9-dimetil-3.7-diazabiciklof3.3.1honán A) 3,9 g fahéjsav-kloridot 20 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz jéghűtés közben 5,5 g 3-benzil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a képződő 7-cinnamoil-3-benzil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánt tartalmazó maradékot vízben felvesszük. A nem-bázikus anyagok eltávolítása céljából a vizes fázist híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a reakcióterméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert Icdesztilláljuk. 5 g 7-cinnamopil-3-benzil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.-3.1]nonánt kapunk. Gázkromatográfia: A-oszlopon, retenciós idő 19,96 perc. B) 0,8 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 20 ml toluolban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,9 ml 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát (Red-AlR) oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 12 órán át keverjük, majd a cím-vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez feldolgozás céljából egymás után 5 ml vizet, 5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-öldatot és ismét 15 ml vizet adunk. A képződő aluminát-csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 0,5 g 7-cinnamil-3-benzil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán marad vissza. Gázkromatográfia: A-oszlopon, retenciós idő 15,39 perc. 8. példa 7-fl-(4*-hidroxi-feniQ-l-fenil-metil]-3-hexil-9.9-pentamelilén-3.7-diazabiciklo[3.3.11nonán 1,2 g 7-[l-(4’-metoxi-fenil)-l-fenil-metil]-3- -hexil-9,9-pentametilén-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonán (lásd 32. példa) és 4 ml ecetsavanhidrid oldatához lassan 8 ml 57%-os jód-hidrogénsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűlés után óvatosan jegesvízbe öntjük és az 1. példában leírt savas-vizes elválasztást alkalmazzuk. A lúgos-vizes fázisból a reakcióterméket mctilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból a cím szerinti vegyületet vákuumdesztillációval izoláljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
