198718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diazabiciklo-[3.3.1]-nonán származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198718 B 2 A II. táblázatból látható, hogy a teszt-vegyülctek a szívfrekvenciát csökkentik anélkül, hogy a szívfrekvencia-csökkentő dózistartományban a szisztólás vérnyomást észrevehetően befolyásolnák. A fent ismertetett farmakológiai tulajdonságok alapján az (I) általános képletű vegyületek antiarritmiás tulajdonságokkal kombinált kifejezett szívfrekvenciacsökkentő hatással rendelkeznek és ezért szívkeringési betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. E vegyületek a kedvező hatásprofil révén iskémiás szívbetegségek kezelésére is alkalmasak. Az alkalmazandó dózis az adott eset körülményeitől függ és a kezelendő személy állapotától, a teszt-vegyület aktivitásától és az adagolás módjától függően változhat. A parenterálisan adagolandó készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális formák. A hatóanyagot nagyobb emlősök - különösen ember — kezelése esetén általában 0,1 — 10 mg hatóanyagtartalmú készítmények alakjában formálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas sóját mint hatóanyagot szokásos gyógyászati hordozó- és segédanyagok felhasználásával szokásos gyógyászati készítményekké (pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok) alakíthatjuk a gyógyszergyártás ismert módszereivel. A gyógyászati készítmények előállításánál szilárd hordozóanyagokat (pl. tejcukrot, keményítőt vagy talkumot) vagy folyékony hígítószereket (pl. vizet, zsíros olajokat vagy folyékony paraffinokat) és szokásos segédanyagokat (pl. szétesést elősegítő anyagokat, oldásközvetítőket vagy konzerválószereket) alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban a vegyületeket olvadáspontjukkal vagy gázkromatográfiásán mért retenciós idejükkel jellemezzük. A retenciós időt az alábbi módon mérjük: Alkalmazott gázkromatográf: Hewlett Packard cég 5750G típusjelzésű gázkromatográfja. Alkalmazott detektor: lángionizációs detektor. Detektor hőmérséklet 300 °C. Befecskendezési hőmérséklet 290 °C. Felhevítési sebesség 80 °G-ról 280 °C-ra: 15 •C/perc. Az alábbi két-oszloptípust alkalmazzuk: "A" típusú oszlop’ = 30 m hossz; 0,75 mm belső átmérő; metil-szilikon belső bevonat, 1 fim filmvastagsággal; hordozógáz nitrogén; áthaladási sebesség 12 mi/perc. "B" típusú oszlop ^’ “ 6 láb hossz; 1/8 coll belső átmérő; 80/100”* szemcsenagyságú, SÍO2- alapú töltőanyaggal töltve; hordozógáz nitrogén; áthaladási sebesség 22 ml/perc. * «* Supelcu cég SPB1 típusú oszlopa. ** ■ Supelco cég 3% OVI típusú oszlopa. *** - Supelco cég SupelcoportR terméke 1. példa 7-(difenil-mctil)-3-butil-9.9-dimetil-3.7-diazabiciklo[3.3.Unonán 4,3 g 3-butil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.ljnonán, 6,06 g difenil-metil-bromid és 4,2 g kálium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szűrjük és a cím szerinti vegyületet tartalmazó szűrletct vákuumban bepároljuk. A nyers cím szerinti vegyületet tartalmazó maradékot tisztítás céljából vizes citromsav-oldatban felvesszük; ekkor a cím szerinti vegyület citromsavas sója alakjában oldalba megy. Az oldatot dietil-éterrel mossuk, majd híg nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk; a cím szerinti vegyület bázis alakjában felszabadul. A bázist dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot magnézim-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert eltávolítjuk. Olajos bázis alakjában 3,9 g 7-(difenil-metil)-3-n-butil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánt kapunk. Gázkromatográfia: B-oszlopon, retenciós idő: 6,82 perc. 2. példa 7-(difcnil-metil)-3-(ciklohexil-metil)-9,9--tetrametilén-3.7-diazabiciklo|3.3.Unonán 1,5 g 3-(ciklohexil-metil)-9,9-tetrametilén-3,7- -diazabiciklo[3.3.1|nonánt 30 ml tetrahidrofuránban oldunk és 0 °C-on 3,64 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal elegyítjük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd 0 °C-on 1,47 g difenil-metil-bromid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet híg vizes citromsav-oldattal elegyítjük, majd az 1. példában leírt módon savbázis elválasztással feldolgozzuk. Olajos bázis alakjában 1,7 g 7-(difenil-melil)-3-(ciklohexil-melil)-9,9-tetrametilén-3,7-diazabiciklo(3.3.1J- nonánt kapunk. Gázkromatográfia: A-oszlopon, retenciós idő: 21,84 perc. 3. példa 7-(difenil-metil)-3-(ciklopropil-metil)-9.9-dimetil-3.7-diazabiciklo|3.3.1 lnonán 1 g 3-(ciklopropil-metil)-9,9-dimetil-3,7-diazabicik(o[3.3.1]nonánt 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd 0,2 g lítium-amiddal elegyítjük, egy órán át 60 °C-on keverjük, majd lehűlni hagyjuk. Az oldathoz lehűlés után lassan 3 g difenil-metil-bromid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 90 percen át 40 °C-on továbbkeverjük. A reakcióelegyet vizes citromsav-oldattal megsavanyftjuk és az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Olajos bázis alakjában 1,5 g 7-(difenil-metil)-3-(ciklopropil-mctil)-9,9- -dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánt kapunk. Gázkromatográfia: A-oszlopon, retenciós idő 14,66 perc. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
